運動結合二甲雙胍對2型糖尿病血糖穩態的作用及其可能機制研究進展

沈文清 孫易 漆正堂 錢帥偉 程蜀琳 丁樹哲

摘 要：運動和二甲雙胍單一因素對2型糖尿病的血糖穩態都起到改善作用，但運動結合二甲雙胍對2型糖尿病血糖穩態的作用仍存在矛盾，既有促進作用，也有抑制作用，相關分子機制仍需進一步研究。通過對該領域研究進展的綜述，分析運動結合二甲雙胍對2型糖尿病血糖穩態的不同作用，探討并分析其原因及可能分子機制，為治療2型糖尿病新的治療靶點和方案的研究提供更多參考。

關 鍵 詞：運動醫學；二甲雙胍；運動；2型糖尿病（T2D）；血糖穩態；綜述

中圖分類號：G804.5 文獻標志碼：A 文章編號：1006-7116（2018）06-0137-08

Abstract： Such a single factor as exercise or metformin plays a role in improving the blood glucose homeostasis in T2D， there is contradiction in the effects of exercise combined with metformin on blood glucose homeostasis in T2D： there is a promoting effect， yet there is a retraining effect too， related molecular mechanisms need to be further studied. By reviewing and evaluating the development of researches in this area， the authors analyzed the different effects of exercise combined with metformin on blood glucose homeostasis in T2D， explored and analyzed their causes and possible molecular mechanisms， so as to provide more reference for researches on new treatment targets and programs for treating T2D.

Key words： sports medicine；metformin；exercise； type 2 diabetes；blood glucose homeostasis；review

隨著2型糖尿病全球患病率逐年提高，預防和治療2型糖尿病顯得尤為重要。以二甲雙胍為首的藥物治療結合運動干預是當下預防和治療2型糖尿病的有效方案，并且與精準醫學緊密相關。但多數研究發現運動結合二甲雙胍對2型糖尿病血糖穩態的作用效果不一致，既有促進作用，也有抑制作用。為了更好認識這一問題，本研究就運動結合二甲雙胍治療2型糖尿病及其機理的研究進展進行綜述，試圖從運動結合二甲雙胍對2型糖尿病血糖穩態不同作用的角度，參考人體實驗和動物實驗的綜合結果，從運動方式、藥物服用劑量和實驗模型等因素分析其可能原因及相關分子機制，以期為治療2型糖尿病提供新的治療靶點和方案。

1 二甲雙胍治療2型糖尿病的作用機制

二甲雙胍是自1957年首次推廣至臨床作為治療2型糖尿病的雙胍類藥物。早期研究發現二甲雙胍亦可作為一種飲食限制模擬物（Dietary restriction mimetic），在改善2型糖尿病血糖穩態的同時，并且通過LKB1—AMPK—SKN-1/Nrf2信號通路降低線蟲體內氧化應激水平，延長其壽命[1]。2型糖尿病的發病機制與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、氧化應激（oxidative stress）和內質網應激（Endoplasmic Reticulum Stress，ER Stress）水平密切相關，而運動作為一種可控的刺激劑調控其相關分子信號通路。

1.1 胰島素抵抗

胰島素抵抗是2型糖尿病、心血管疾病等其他代謝類疾病的預測因子，普遍存在于2型糖尿病中。胰島細胞功能障礙抑制肝臟葡萄糖輸出，促進胰島素抵抗，而二甲雙胍通過抑制胰高血糖素的作用削弱胰島素抵抗，降低空腹血糖水平[2]。二甲雙胍通過提高肝臟和骨骼肌胰島素敏感性，抑制胰島素抵抗作用[3]。研究發現二甲雙胍通過激活PI3K—Akt—GLUT4信號通路，削弱T2D大鼠肝臟的胰島素抵抗[4]。并且二甲雙胍聯合其他藥物更有助于維持2型糖尿病人的血糖穩態，抑制肝臟糖異生和胰島素抵抗，同時改善血脂異常[5-7]。長期二甲雙胍治療結合急性運動干預可增強胰島素抵抗病人的胰島素活性和敏感性[5-7]。長期二甲雙胍治療結合12周耐力訓練顯著提高胰島素抵抗病人的胰島素敏感性[9]，同時降低胰島素抵抗對心血管功能的副作用[10]，提高胰島素抵抗病人的最大攝氧量、心血管功能和生活質量指數（HRQoL）[11]。在僅有運動干預的情況下，24周有氧運動結合抗阻訓練顯著提高2型糖尿病女性的胰島素敏感性，降低其胰島素抵抗作用和瘦素水平[12]。人體實驗證實長期二甲雙胍治療結合不同時長的運動干預可提高胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，同時運動調控血糖變化維持其穩態的作用比例更高，而動物實驗中缺乏關于二甲雙胍結合運動對2型糖尿病動物的胰島素抵抗作用及其相關機制的研究。

1.2 氧化應激

糖尿病誘發氧化應激反應[13]，糖尿病狀態下的氧化應激對人體是有害的[14]。氧化應激的激活和ROS（氧自由基）的釋放也會促進糖尿病的形成，與氧化應激相關的治療靶點有mTOR、SIRT1和WISP1（Wnt1誘導的信號通路蛋白1）通路[15]。2型糖尿病小鼠體內p38δ基因敲除激活PKD（蛋白激酶D），誘發胰島β細胞功能障礙，同時抑制胰島素抵抗，促進胰島素分泌，提高糖尿病小鼠對氧化應激的敏感性。血糖急劇升高或長期處于高血糖狀態[16]和長期低度慢性炎癥都會導致2型糖尿病人體內ROS增加。缺血性修飾白蛋白（IMA，ischemia-modified albumin）是2型糖尿病人體內與氧化應激相關的血清標志物，研究發現3個月的有氧運動降低IMA表達和整體氧化應激水平，提高血清抗氧化能力[17]。二甲雙胍抑制胰島β細胞中氧化應激誘導的CD36表達，從而降低血糖[18]。二甲雙胍抑制巨噬細胞中線粒體復合物Ⅰ（NADH，泛醌氧化還原酶）和IL-1β的活性，降低ROS生成，延緩氧化應激的副作用[19]。二甲雙胍模擬C肽、5-AMP對AMPK的激活作用，抑制ROS調控的內皮細胞凋亡、線粒體膜電位異常和線粒體裂變，從而抑制糖尿病及其并發癥[16]。研究發現中等強度訓練結合槲皮素不僅可以降低2型糖尿病血糖，亦可抑制高血糖引發的氧化應激反應和ROS的增加[20]。運動結合二甲雙胍是否也是通過mTOR、SIRT1和AMPK信號通路抑制2型糖尿病的氧化應激作用，值得今后進一步研究。

1.3 內質網應激

胰島素等蛋白質在內質網上合成、折疊、轉運和分泌，當細胞內外出現一定強度的應激時，錯誤折疊或非折疊蛋白質會在內質網腔積聚，內質網蛋白質折疊的負荷超出它的折疊能力，誘發內質網應激（Endoplasmic reticulum stress，Ers）[21]。糖尿病發展進程離不開ERs，不僅因為導致胰島素抵抗，而且加速胰島β細胞衰竭[22]。二甲雙胍抑制ERs和氧化應激水平，同時增加活化糖尿病小鼠AMPK/PPARδ信號通路的NO生物利用率[23]。二甲雙胍治療降低胰島素抵抗大鼠內臟脂肪組織chemerin表達和緩解ERs[24]。反之內質網應激可能導致胰島β細胞凋亡，二甲雙胍通過抑制JNK、IRS-1、C/EBPβ（CCAAT增強子結合蛋白β）[22]和CHOP（CCAAT增強子結合同源蛋白）蛋白表達[25]，一定程度上削弱ERs[26]。二甲雙胍削弱ERs誘導的線粒體功能障礙，促進AMPK磷酸化，提高氧化磷酸化水平，抑制mPTP（mitochondrial permeablity transition pore）開放[25]。二甲雙胍通過減少線粒體超氧化物和增加谷胱甘肽水平，抑制細胞自噬和ERs治療2型糖尿病[27]。研究證實二甲雙胍調控AMPK—PI3K—c-Jun NH2信號通路，抑制ERs誘導的胰島β細胞凋亡，為2型糖尿病治療提供新靶點[28]。

1.4 二甲雙胍降糖的信號轉導通路

二甲雙胍降低血糖的主要信號轉導通路表現為抑制線粒體呼吸鏈復合物（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ）酶的活性，并且抑制肝臟糖異生，促進肌肉和脂肪組織攝取葡萄糖，增強胰島素敏感性，從而起到降糖的作用。二甲雙胍通過肝細胞膜上OCT1（organic transporter 1，有機陽離子轉運體1）轉運至細胞內，部分抑制線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ和提高AMP濃度，降低ATP生成，導致AMP與ATP比值的上升，促進AMPK激活[29]。同時二甲雙胍誘導依賴LKB1（肝臟蛋白激酶B1）的AMPK磷酸化，使AMP濃度和AMP與ATP濃度比值升高，繼而激活AMPK蛋白激酶活性[30]。小鼠肝臟Stk11基因（編碼LKB1基因）敲除抑制長期服用的二甲雙胍對肝臟AMPK的激活和降低血糖的作用，證實二甲雙胍發揮降糖作用依賴肝臟LKB1—AMPK信號通路。同時二甲雙胍可能作用于ATM（毛細血管擴張性共濟失調癥突變蛋白）基因表達，促進ATM—LKB1信號通路的激活，伴隨LKB1和AMPK磷酸化，起到降低血糖的作用[31]。有趣的是，其他研究發現二甲雙胍抑制肝臟糖異生不依賴LKB1—AMPK信號通路，與PGC-1α蛋白過表達有關。因為PGC-1α增加小鼠肝細胞p-AMPKα和AMPKα的蛋白表達。同理在人體和大鼠肝細胞中皆發現二甲雙胍增加AMPKα1和AMPKα2蛋白表達[32]。二甲雙胍同時促進血漿GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）表達和依賴PPARα的腸促胰島素受體（islet incretin receptor）基因表達，加快葡萄糖的轉運和清除[33]。此外，mGPD基因全敲除小鼠，削弱二甲雙胍對其肝臟糖異生的抑制作用，表現為細胞質和線粒體氧化還原狀態的下降、內源性葡萄糖生成（endogenous glucose production，EGP）的增加和血糖未顯著改善[34]。二甲雙胍抑制肝臟糖異生通過cAMP—PKA、AMPK—GLP-1R—PKA[35]信號通路，誘導轉錄因子CREB Ser133位點磷酸化和TORC2去磷酸化，進而促使CREB—CBP—TORC2復合物的形成。運動結合二甲雙胍可降低2型糖尿病前期病人的血清胰島素水平[36]。二甲雙胍促進2型糖尿病人進行急性中等強度運動時的血糖穩態[37]。進一步引發對未來研究的思考，二甲雙胍和運動的結合是否一定促進血糖穩態的發生，二者之間是否存在交互作用。

2 運動結合二甲雙胍對2型糖尿病血糖穩態的作用

2.1 促進作用

研究發現長期服用二甲雙胍沒有削弱運動自身對2型糖尿病病人血糖穩態的積極調控作用，并且運動方式多樣化，包括有氧運動、抗阻運動和有氧結合抗阻運動，發現二甲雙胍結合不同方式的運動干預都能促進其血糖穩態[38]。中等強度運動和高強度間歇運動結合二甲雙胍的長期服用改善2型糖尿病病人的血糖穩態和代謝綜合征相關指標[37]。12周有氧結合抗阻運動外加二甲雙胍的服用可顯著改善糖尿病前期病人的胰島素敏感性和血糖水平[9]。運動結合二甲雙胍通過降低2型糖尿病患者的腰圍和提高HDL-c有效降低其糖耐量受損和患病風險[39]。研究發現長期二甲雙胍治療結合急性運動干預不削弱二甲雙胍治療本身對2型糖尿病患者的胰島素增敏效果，說明長期二甲雙胍治療結合急性運動干預可改善2型糖尿病人血糖穩態和胰島素敏感性[8，37]。而作為藥物的二甲雙胍本身存在副作用，如低血糖、高乳酸血癥、可能抑制維生素的吸收，但與急性運動干預的結合可緩解高乳酸血癥，且血糖降低幅度較小[40]。相比于僅服用二甲雙胍，二甲雙胍結合餐后運動更能顯著降低T2D病人的餐后血糖峰值和AUC[41]。Ortega等[8]研究發現日常規律的二甲雙胍服用沒有鈍化急性高強度間歇運動干預對IR病人胰島素敏感性的促進作用，反而增加胰島素抵抗病人的胰島素敏感性[8]、最大攝氧量和心血管功能[11]。長期二甲雙胍治療結合運動干預可有效降低2型糖尿病病人的發病率。二甲雙胍結合長期耐力運動可有效降低T2D病人的HbA1c含量[38]。由以上研究結果可知，無論急性運動干預還是長期耐力運動結合二甲雙胍的服用都能顯著提高2型糖尿病人的血糖穩態。

研究證實長期運動干預結合二甲雙胍顯著降低ZDF （Zucker diabetic fatty rats）大鼠肌肉FAT/CD36基因、蛋白表達，鈍化高脂膳食誘導的高血糖過程。同時該運動模式通過激活AMPK蛋白活性增強T2D病人的胰島素敏感性。僅有運動干預，10周高強度間歇跑臺運動（HIIT）亦可顯著降低db/db小鼠的血糖和HbA1c水平，促進其肌肉p-Akt和Glut4的蛋白表達，同時相比于中等強度持續跑臺運動（MICT），HIIT更能促進db/db小鼠的血糖穩態[42]。此外，除了抑制肝臟糖異生、降血糖和增強胰島素敏感的作用，二甲雙胍還具有抑制ROS生成、線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ酶、mGPD和ATP合成酶的活性[43]。重要的作用機制包括促進LKB1-AMPK—GLUT4信號通路，促進肌肉LKB1、AMPKα1/α2和GLUT4的蛋白表達[44]。同時AMPK蛋白的激活促進2型糖尿病小鼠ACC2（乙酰輔酶A羧化酶2）S212位點磷酸化，增強骨骼肌脂肪酸氧化和胰島素敏感性，從而促進血糖穩態[45]。所以AMPK蛋白激酶是影響二甲雙胍結合運動對2型糖尿病血糖穩態調控的重要靶蛋白，具有承上啟下的作用。長期耐力運動結合二甲雙胍的服用可顯著改善2型糖尿病人的血糖穩態和葡萄糖轉運，增加肌肉GLUT4和肝臟GLUT2蛋白表達，促進葡萄糖代謝。

2.2 抑制作用

二甲雙胍結合有氧運動不能有效改善肥胖高血糖OLETF大鼠的血糖水平和胰島素敏感性，反而單獨進行有氧運動可顯著改善2型糖尿病相關指征，暗示二甲雙胍可能使運動誘導的肝臟線粒體適應受損[46]。Baptista等[47]證實人體實驗中不同方式的運動干預改善2型糖尿病老年人的心理和生理健康，長期二甲雙胍治療未起到改善作用。常規劑量的二甲雙胍治療未顯著改善2型糖尿病人運動后的血糖、胰島素敏感性和激素水平[48]。同時發現高劑量的二甲雙胍治療結合急性運動干預亦未顯著改善T2D病人的胰島素敏感性、血糖水平和增加AMPKα2蛋白表達[49]。長期二甲雙胍治療可顯著降低餐后血糖，但急性運動結合長期二甲雙胍治療不能顯著改善2型糖尿病人的餐后血糖和胰島素敏感性[50]。并且增加運動量同時服用二甲雙胍反而導致餐后血糖的顯著升高，發現僅有運動干預不服用二甲雙胍降低餐后血糖效果更佳，提示運動量的改變結合二甲雙胍的服用可能擴大了血糖變異系數（glycemic variability，MAGE）[51]，增加血糖的波動幅度。二甲雙胍抑制中等強度有氧運動對OLETF大鼠（肥胖、高血糖）血糖穩態的促進作用，同時使其肝臟線粒體功能適應受損。無運動干預，只有二甲雙胍和AICAR（AMP類似物）亦可起到積極調控血糖的作用，通過激活AMPK-、ERK-（細胞外調節蛋白激酶）和PDK1-（磷酸肌醇依賴性激酶1）依賴的非典型PKC（蛋白激酶C）蛋白表達，促進肌肉葡萄糖轉運[52]。

PGC-1α蛋白過表達抑制T2D小鼠肝臟糖異生作用，該結果與二甲雙胍抑制肝臟糖異生的效果一致，并且PGC-1α蛋白過表達相對抑制二甲雙胍的降糖作用。運動結合二甲雙胍對2型糖尿病血糖穩態的改善存在抑制作用，可能因為不同強度的運動干預一定程度上抑制了二甲雙胍的藥物動力學活性，同時也抑制了線粒體呼吸鏈復合物酶的活性及其肝臟糖異生相關蛋白的活性，運動本身加快肝糖原和肌糖原的分解，同時促進能量消耗和能源物質代謝，血糖在一段時間內上升，與二甲雙胍的降糖作用相悖，所以相互抑制。但把握運動強度和運動量以及二甲雙胍的服用時間和服用劑量的有效結合，可逆轉二者疊加的相抵作用，這也是今后研究的重點。在運動可以改善2型糖尿病人血糖穩態的前提下[10]，深度探討二甲雙胍結合運動對2型糖尿病血糖穩態的促進和抑制作用，期盼發現起調控作用的關鍵蛋白和分子信號通路。

3 影響運動結合二甲雙胍調控血糖穩態的因素

3.1 運動方式和運動劑量

相比于服用二甲雙胍，生活方式的改變更有助于預防2型糖尿病的形成。大量低中強度的運動干預（太極、瑜伽）和飲食干預皆可改善T2D病人的血糖穩態[53]。為消除每天靜坐少動帶來的亞健康狀態，30 min低強度走路和30 min抗阻運動都可改善2型糖尿病中老年人的連續高血糖現象[54]，但是單一的模式化運動不能顯著改善2型糖尿病人的血糖穩態[55]。根據STRRIDE實驗研究發現，在能量消耗相同的前提下，中等強度運動比高強度間歇運動更能提高T2D病人的胰島素敏感性[56]。其他研究發現高強度間歇運動亦可改善T2D病人的胰島素敏感性和血糖穩態[57]。同時抗阻運動亦可增加2型糖尿病前期病人骨骼肌Humanin蛋白表達，促進葡萄糖代謝，改善其糖耐量受損現象[58]。有氧運動、抗阻運動和有氧結合抗阻運動都可顯著降低T2D病人的血糖、胰島素抵抗（IR）和炎癥反應，增加IRS-1（胰島素受體底物-1）蛋白表達[59]。長期耐力運動和抗阻運動干預都能降低T2D病人的血糖水平，增強其胰島素敏感性，但其相關機制有待研究。日常的運動訓練或運動訓練結合二甲雙胍通過抑制白蛋白尿和血管緊張素轉換酶2脫落保護糖尿病db/db小鼠的腎功能，抑制其衰退。運動后不同調節基因的信號通路分析顯示參與調控2型糖尿病患者的基因有葡萄糖轉運蛋白（GLUT4）（SLC2A4RG、FLOT1、EXOC7、RAB13、RABGAP1、CBLB）、糖酵解（HK2、PFKFB1、PFKFB3、PFKM、FBP2和LDHA）和胰島素信號通路相關基因，且這些基因表達都在運動后上調[60]。

3.2 服用劑量和時間

不同的二甲雙胍服用劑量和服用時間對T2D病人血糖穩態的調控效果存在差異，并且二甲雙胍結合其他降糖類藥物亦存在疊加或抵消的作用，若控制好二甲雙胍的服用劑量和時間，起到的疊加促進作用可能更明顯。如二甲雙胍結合SGLT-2（鈉—葡萄糖協同轉運蛋白2）抑制劑增強二甲雙胍自身的降血糖效果[61]。長期高劑量的二甲雙胍（1 500～2 000 mg/d）治療可有效降低T2D病人的血糖水平，降低其胰島素抵抗[62]。而且短期二甲雙胍（850 mg/d，持續2 d，測試前1 h服用850 mg）治療亦可提高IR病人的胰島素敏感性，改善其糖耐量受損現象。長期服用中或高劑量的二甲雙胍，可誘導高乳酸血癥，但不會引發酸中毒[63]。在2型糖尿病大鼠實驗中發現二甲雙胍濃度越高，降糖效果不一定越好，藥物劑量為200 mg/kg，藥效在服用后5 h的藥代動力學和降血糖效果最佳，優于二甲雙胍400和800 mg/kg[64]。中、高強度的跑臺運動結合300 mg/kg劑量的二甲雙胍可顯著降低OLETF糖尿病大鼠的血糖、血脂（TG和NEFA）、血漿瘦素和IL-10水平，改善血糖穩態并抑制炎癥反應。二甲雙胍的服用劑量和服用時間一定程度上會顯著影響降糖效果，所以如何有效地控制血糖并平穩地維持血糖更具實際意義，與運動干預的結合是否能克服之前的矛盾結果也具有臨床和現實意義。

3.3 實驗模型的差異

運動結合二甲雙胍對2型糖尿病血糖穩態的作用研究主要應用于人體實驗，相關機制研究主要集中于動物實驗，實驗模型一般采用ob/ob（瘦素缺乏）小鼠，db/db（瘦素受體缺失）小鼠、Zucker Diabetic Rat （Zucker糖尿病大鼠）、先天自發性糖尿病大鼠（GK大鼠和OLETF大鼠）和STZ（鏈脲佐菌素）誘導的2型糖尿病小鼠或大鼠。由于瘦素分泌的缺乏，ob/ob小鼠骨骼肌中胰島素誘導Rac1—Akt信號通路不發揮降糖作用[65]。急性運動干預后恢復階段db/db小鼠的血糖水平較正常小鼠也顯著升高，可能與瘦素受體的缺失、PEPCK（磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶）和11βHSD1（11β-羥基類固醇脫氫酶1型蛋白）蛋白表達的增加相關[66]。8周高強度的游泳運動顯著降低ob/ob小鼠的血糖，同時增加肌肉GLUT4的蛋白表達[67]。長期跑臺運動結合全身震動訓練可有效降低db/db小鼠肝臟脂肪含量，抑制內臟脂肪細胞的肥大[68]。二甲雙胍結合運動對嚙齒類動物和人體血糖的調控作用存在差異，可能與不同物種對二甲雙胍等其他降糖類藥物的藥代動力學表現不同相關，同時不同物種的運動適應性和機能改善也不盡相同。建議更多地將調控2型糖尿病血糖穩態的分子機制研究成果轉化至人體中，研發出有效的藥物或與運動結合的運動處方，為改善2型糖尿病的血糖穩態和胰島素抵抗邁出實質性的一步。

4 小結

二甲雙胍結合不同形式的運動干預對2型糖尿病血糖穩態的作用可總結為以下3點：（1）中低強度的運動干預可有效改善糖尿病人的血糖水平。（2）中等強度、高強度間歇運動和抗阻運動都有助于2型糖尿病人的血糖穩態，但何種組合方式更佳有待進一步研究。（3）運動量主要以長期運動干預為主，形成病人的運動適應，更有助于血糖控制和穩定。在二甲雙胍服用劑量和時間方面，長期和短期的二甲雙胍治療都可顯著降低2型糖尿病的血糖和胰島素抵抗，病人服用劑量一般在1 000～2 000 mg/d，中等劑量的二甲雙胍藥代動力學和效果最佳。在實驗模型方面，運動和藥物干預的實際效果以人體實驗為主，測試血液、肌肉中的相關指標；機制研究主要集中在糖尿病小（大）鼠，不同品系的糖尿病小（大）鼠得出的實驗結果也不盡相同，這和動物本身藥物和運動的耐受和適應性不同有關。

隨著對2型糖尿病發病機制和治療方案研究的不斷深入，已發現二甲雙胍的降糖機制是通過降低線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ酶和線粒體甘油磷酸脫氫酶（mGPD）從而抑制肝臟糖異生，促進胰島素的分泌和活性，增強胰島素敏感性和抑制胰島素抵抗。其中AMPK作為二甲雙胍和運動作用的敏感靶蛋白和以AMPK介導的信號通路將是今后的研究熱點。此外，二甲雙胍不僅有降糖作用，而且發揮減輕體重、抑制炎癥反應、癌癥等多重作用。二甲雙胍的服用也會帶來副作用，高乳酸血癥和高酮癥，與運動的結合可緩解該癥狀。所以二甲雙胍結合運動干預是必行的有效治療方案，針對不同的人群探索最優和精準的運動處方結合服用二甲雙胍是未來研究必須長期堅持的目標。

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