免疫抑制劑治療原發性腎病綜合征研究進展

張成珍

中國人民解放軍第89醫院腎內科，山東濰坊 261021

經濟的迅猛發展，使得人們的生活節奏越來越快、生活方式及工作方式均發生了極大的改變。這也使得我國疾病譜系發生了明顯的變化。原發性腎病綜合征作為常見多發的一種綜合癥候群疾病，其發病率也越來越高，為廣大患者的身心均帶來了極大的痛苦。由邵海英[1]研究可知，目前已知的原發性腎病綜合征其臨床病理類型有：系膜增生性腎小球腎炎(mesangial proliferative glomeruloner-phritis，Ms PGN)、膜性腎病和局灶性節段性腎小球腎炎 (focal segmental glomerulosclerosis，FSGS)、微小病變型腎病(minimal change disease，MCD)以及系膜毛細血管性腎小球腎炎 (mesangial capillary glomerulonerphritis，MPGN)。而對于這些病理分型的治療臨床上還未研究出一種統一有效的療法，免疫抑制治療是基于近年來各類免疫抑制劑的出現及臨床研究的深入而得出的一種治療原發性腎病綜合征的有效療法。Tumlin JA等人[2]研究發現，對于原發性腎病綜合征患者若能夠正確使用潑尼松不僅能夠顯著提升整個治療方案的緩解率，而且能夠有效降低該疾病復發的概率。同時，對于較難治療的原發性腎病綜合征患者若采取甲潑尼松藥物亦或是甲潑尼龍聯合細胞毒藥物二者聯合使用均可起到不錯的效果。下面就近年來免疫抑制治療原發性腎病綜合征的研究進展情況進行綜述。

1 糖皮質激素

由陸雅良[3]研究可知，糖皮質激素是現階段臨床上治療原發性腎病綜合征患者最為常用的免疫抑制劑。這一免疫抑制劑最早應用于微小病變腎病（MCD）的治療，取得十分顯著的臨床療效。盡管這一療法至今已數十年，但目前治療MCD仍然首選糖皮質激素。陸雅良的研究還發現，盡管現階段還未完全探明糖皮質激素對于原發性腎病綜合征的治療機制，但大多數臨床研究已表明，糖皮質激素對于患者全身多處免疫反應環節均有明顯的抑制作用，不僅能夠抑制巨噬細胞吞噬、處理患者體內抗原，而且能夠通過特異性抗炎、抑制細胞因子生成、抑制白細胞趨化以及穩定容酶抗體亦或是抗補體等機制而取得臨床療效。由田桂全等人[4]研究可知，在采用糖皮質激素治療原發性腎病綜合征時應遵循起始量足、緩慢減藥、長期維持的原則方能起到理想的臨床效果。如臨床上最為常用的糖皮質激素潑尼松，在治療過程中首先應保證其起始用量的充足，一般以 1 mg/（kg·d）為宜，治療時間以 8～12 周為宜，對于病情嚴重者則可保持這一用藥標準延長用藥至16周，其次，減緩用藥，減緩標準以足量用藥后每2～3周減少足量藥劑的10%～20%，具體依醫囑用藥。而趙青等人[5]研究則認為，減緩用藥過程中應格外注意病情的反復，一般減量至20 mg/d時腎病綜合征易發生反復，這時應注意減緩遞減用量標準。最后，應長期維持用藥，一般應以糖皮質激素的最小有效劑量 （潑尼松最小有效劑量10 mg/d）維持6個月左右，而后在此逐漸減量直至藥物停用。緩慢減藥并堅持長期維持用藥其臨床效果顯著高于不采取維持用藥或是驟然停藥療法。同時，上述用藥原則還能夠有效減少腎病綜合征的復發并能夠有效預防腎上腺皮質功能出現不全的發生，周武威等人研究結果與此相一致[6]。

2 環磷酰胺

C Kaya等[7]研究表明，除了糖皮質激素外，環磷酰胺這一烷化劑類免疫抑制劑在治療原發性腎病綜合征方面也具有較佳的效果。國內大量學者研究發現，環磷酰胺主要是通過利用細胞毒性破壞患者體內相關DNA的機構與正常功能進而抑制細胞的增殖與分裂，同時，這一藥物還對患者體內T、B細胞具有毒性作用，尤其是對于B細胞這種生長周期長的細胞影響更大。由王念華[8]的研究可知，環磷酰胺是臨床上治療原發性腎病綜合征應用最早、歷史最長的細胞毒類藥物，不僅可以靜脈注射，而且也可以口服用藥，王念華等人[8]對兩種用藥方式的臨床療效進行分析發現，二者療程相似，因此，臨床上環磷酰胺治療原發性腎病綜合征多采用口服這一便捷方式。用藥標準以2 mg/（kg·d）為宜，一般分2～3次服用，但總劑量不得超過10 g，以6～10 g為宜。研究還表明，在服用環磷酰胺過程中應多飲水，并應注意不得睡前服藥。同時，患者還應注意環磷酰胺常見的不良反應如胃腸道不良反應、骨髓抑制、出血性膀胱炎以及脫發、腺性抑制等，對此應注意監測并及時處理。

3 他克莫司（tacrolimus）

由王念華等人[8]研究可知，盡管環磷酰胺是臨床上歷史最長的細胞毒類藥物，但對于有些腎病綜合征患者其療效并不理想。他克莫司是臨床上近年來發現的一種同紅霉素結構相似的具有強免疫抑制作用、較低肝腎毒性的免疫抑制劑。藥理研究表明，這一藥物作用機制類似環孢素，對于原發性腎病綜合征具有高效抑制作用。一經發現便得到廣大醫患的青睞。石慧姝[9]的研究發現，他克莫司藥物主要是通過抑制患者體內淋巴因子（如干擾素γ、IL-2、IL-3等因子）活化及IL-2受體的表達進而起到抑制作用，這種藥物對患者體內巨噬細胞亦或是B細胞影響較小。一般用藥以口服為主，劑量以 0.05～0.1 mg/（kg·d）為宜。 但孟翠萍等人[10]發現，他克莫司同樣存在著手顫、損害腎功能、引發糖尿病、腹瀉以及引發高鉀血癥等不良反應。此外，孟翠萍等[10]研究發現在服用他克莫司過程中還應格外注意用藥期間藥物谷濃度，濃度最高不得高于10 ng/mL，谷濃度以5～10 ng/mL 為宜。

4 環孢素（cyclosporine）

由高春紅[11]的研究可知，盡管他克莫司在治療原發性腎病綜合征方面具有顯著療效，但這一藥物費用不菲，一般用作治療腎病綜合征二線用藥。而環孢素作為從真菌代謝物提取而得的11個氨基酸所構成的環狀多肽，不僅可以選擇性地抑制患者體內T輔助性細胞IL-2的合成，進而起到免疫抑制的效果，而且見效快、不良反應較小。同時，由Zhou J等人[12]研究可知，環孢素可以通過人工合成，不僅費用較低，而且不會影響患者骨髓正常的造血功能。Zhou J等人[2]研究還發現，環孢素還能夠有效穩定患者體內足細胞肌動蛋白細胞骨架，進而降低患者腎小球的通透性，最終起到減少體內尿蛋白排泄的作用。目前，環孢素不僅已成為治療FSGS及膜性腎病的一線藥物，而且亦作為治療常規一線藥物難治性MCD疾病的二線藥物，臨床效果理想。由Zhou J等人[2]研究可知，在治療原發性腎病綜合征時，環孢素的用量以 3～5 mg/（kg·d）為宜，分 2 次空腹狀態下用藥。同他克莫司用藥相同，患者在服用環孢素過程中同樣要對其藥物谷濃度進行監測，并應令這一濃度保持在100～200 ng/mL。近年來，隨著環孢素在腎病綜合疾病中應用的不斷推廣，也有不少研究發現，對于有些患者采取小劑量長時間用藥的方式治療，同樣具有較佳的效果。小劑量范圍以 1～1.5 mg/（kg·d）為宜。由于環孢素具有見效快的特點，因此，往往在腎病綜合征患者用藥30 d后便可觀察到病情的緩解趨勢，自此便可于用藥3～6個月后逐漸適量減少藥物用藥。對于行小劑量環孢素治療的患者其總療程一般不超過2年，而對于難治性且對環孢素出現明顯依賴性或抗藥性患者，則應及時停用藥物。盡管環孢素在治療腎病綜合征過程中具有上述優勢，但這一藥物同樣存在著一定的不良反應，如高血壓、牙齦增生、肝腎毒性、高尿酸血癥以及貧血、多毛等，因此，在治療過程中醫患均需注意上述不良反應，一旦發現及時采取有效措施進行治療[13]。

5 其他免疫抑制

由項新等人[14]研究可知，除了上述常用治療腎病綜合征的一二線藥物外，嗎替麥考酚酯、鹽酸氮芥、來氟米特等藥物也是治療腎病綜合征的有效藥物。前者商品名又名驍悉，能夠在患者體內代謝為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑-嗎替麥考酚酸，能夠有效抑制患者體內鳥嘌呤核苷酸的常規合成途徑，進而起到選擇性抑制T、B淋巴細胞的作用，T、B淋巴細胞的抑制則能夠有效抑制免疫反應進而發揮治療作用。但這一藥物成本更高，目前僅作為一、二線藥物難治療的原發性腎病綜合征疾病。而鹽酸氮芥則是一種最早應用于原發性腎病綜合征治療的細胞毒性藥物。但大量研究表明，這一藥物不良反應嚴重，目前僅用于其他細胞毒藥物無效時方采用此種藥物。周福德[15]的研究發現，鹽酸氮芥這一細胞毒藥物并無男性腺抑制作用，因此，此藥物可以用于未婚的青年。此外，周德福[15]發現，來氟米特（LET）這一治療類風濕關節炎常用的免疫抑制劑也具有抑制在治療原發性腎病綜合征也具有一定的療效。盡管國外還沒有采用該這一藥物治療治療原發性腎病綜合的報道，但國內已有小樣本采用LET治療原發性腎病綜合征的研究，切已有結果顯示LET聯合急速治療其療效同激素聯合嗎替麥考酚酯相似。這一研究結果也使得越來越多的人對LET聯合激素治療原發性腎病綜合征疾病進行研究。

6 小結

大量研究已證實，在治療原發性腎病綜合征時，采用免疫抑制劑期臨床療效十分顯著，目前免疫抑制劑已成為治療原發性腎病綜合征的首選。盡管不同免疫抑制期藥理機制及不良反應各有不同，但相信隨著研究的不斷深入，免疫抑制劑在治療原發性腎病綜合征方面會有更佳的效果，值得臨床深入研究。

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[3]陸雅良.免疫抑制劑聯合血液透析治療原發性腎病綜合征并發急性腎功能衰竭患者的效果觀察 [J].中國當代醫藥，2017,24(28):89-91.

[4]田桂全，桂金貴.中西醫結合治療小兒原發性腎病綜合征研究進展[J].中國中西醫結合兒科學,2014,6(5):417-420.

[5]趙青,萬毅剛,王朝俊,等.慢性腎臟病腎組織炎癥信號通路p38MAPK的調節機制及中藥的干預作用[J].中國中藥雜志,2012,37(12):1700-1704.

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