胃食管反流病內鏡治療進展

孫金山 綜述 聶占國 審校

(新疆軍區總醫院消化內科，烏魯木齊 830011)

胃食管反流病(gastro-esophageal reflux disease，GERD)是指胃、十二指腸內容物反流入食管，引起不適癥狀和(或)并發癥的一種疾病。其發生機制主要是食管抗反流機制缺陷，如食管下括約肌(lower esophageal sphincter,LES)功能障礙和食管體部運動異常等。GERD典型癥狀有燒心、反流，非典型癥狀有胸痛、反胃、咳嗽、咽喉炎、哮喘等，影響患者生活質量。

以質子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI)為核心的藥物治療可使大多數GERD癥狀緩解，但仍有10%～40%的患者經標準PPI治療無效或癥狀不能完全緩解[1]。對于難治性GERD，腹腔鏡胃底折疊術是目前公認的術式，但其并發癥仍較高，包括持續性吞咽困難、膈肌無力、腹脹、胃排空延遲等。GERD內鏡治療具有微創、安全、有效緩解癥狀等優勢，逐漸受到重視。本文就近年GERD內鏡治療進展綜述如下。

1 內鏡下注射治療

內鏡下于胃食管連接處(gastroesophageal junction,GEJ)黏膜下注射生物相容性物質或聚合物材料，以增加LES壓力，達到抗反流的目的。根據注射材料的不同，包括Enteryx法、GateKeeper法、Plexiglas法和Durasphere法。

1.1 Enteryx法

Enteryx是由8%聚乙二烯、30%鉬粉和二甲基亞砜組成的可注射填充材料，當其與機體組織接觸時，迅速形成海綿狀團塊，最終成為不可移動的纖維膜。該法在2003年獲美國FDA批準用于GERD治療，但因嚴重并發癥(食管膿腫、食管穿孔、腹腔動脈栓塞、主動脈穿孔后死亡等)于2005年停止用于GERD治療[2]。

1.2 GateKeeper法

GateKeeper是一種以聚丙烯腈為主的水凝膠假體。該法在GEJ黏膜下層植入可膨脹的水凝膠假體，人工形成LES屏障，從而增加LES壓力。GateKeeper注射后可能導致嚴重并發癥，包括嚴重胸痛、食管穿孔、胸腔積液等。目前該產品已停止研發和臨床應用[2]。

1.3 Plexiglas法

該法是采用一種生物相容的、耐降解的聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate,PMMA)微球，內鏡下注射于LES黏膜下層，引起輕度炎癥反應并使局部膨脹，從而增加LES的厚度和壓力，減少一過性LES松弛(transient LES relaxationt,tLESR)。Feretis等[3]對10例難治性GERD行內鏡下PMMA注射治療，術后中位隨訪14.5月，GERD癥狀嚴重度評分、食管酸暴露時間(esophageal acid exposure time,EAET)均顯著改善，其中7例停用PPI。動物實驗表明該法可有效增強胃-食管抗反流屏障，微球直徑增加至125 μm可預防其由注射部位向其他器官組織(局部淋巴結、肝、肺等)遷移[4]。該法安全性有待評估，操作方法尚需進一步規范和細化。

1.4 Durasphere法

該法是采用一種主要由熱解碳衣鋯珠組成的無菌填充材料，內鏡下注射于食管齒狀線附近4個象限的黏膜下層，增加LES壓力。Ganz等[5]報道該法治療10例輕～中度GERD，耐受性良好，無吞咽困難發生，9例隨訪12個月，8例PPI用量減少50%以上，其中6例停用PPI，平均DeMeester評分由治療前的44.5降至26.5，4例pH值恢復正常,無食管炎，無注射部位糜爛、潰瘍或塌陷，無注射材料遷移或脫落。Durasphere法治療的有效性和安全性尚需進一步證實。

2 Stretta射頻消融術

Stretta射頻消融術是在內鏡下將帶有球囊探頭的射頻導管經活檢孔道送至齒狀線附近，將球囊上展開的4個針樣電極刺入GEJ固有肌層中，釋放射頻能量產生熱能，約60 s后使該區域肌肉組織達到目標溫度(85 ℃)，射頻發生器停止能量輸入并啟動散熱，通過重復上述過程引起組織破壞、再生，從而增加LES的厚度和壓力；同時，射頻能量可破壞食管肌層迷走神經節，阻斷tLESR。因此，Stretta射頻消融術可有效防止胃酸反流，降低食管對酸反流的敏感性[6,7]。

該法在2000年獲美國FDA批準用于GERD治療，其有效性和安全性被多項研究[8～10]證實。一項納入217例難治性GERD長達10年的隨訪研究[9]顯示，72%患者GERD相關健康生活質量標準化評分(GERD-health-related quality of life,GERD-HRQL)獲得改善，50%以上患者PPI減量；更重要的是，在85%接受活檢的患者中觀察到Barrett化生消退。一項納入18項研究1441例的meta分析[10]顯示，Stretta射頻消融術顯著改善患者燒心癥狀和GERD-HRQL；EAET De-Meester評分由術前44.4降至術后28.5(P=0.007)。美國消化內鏡醫師協會指南[11]建議在GERD患者中選擇性使用射頻消融術治療。

Stretta射頻消融術缺點是不同研究的治療有效率存在較大差異(16%～86%)，且客觀評價指標(如標準化EAET)改善率低。術后長期隨訪表明，僅有約40%的患者能夠停用PPI[9]。同時，具有較大食管裂孔疝和嚴重食管炎的患者不宜行射頻消融治療。

3 內鏡下腔內胃底折疊和縫合術

3.1 EndoCinch縫合器

該裝置在2000年獲美國FDA批準用于GERD治療，經胃鏡置入縫合囊和線結推進器，在GEJ折疊黏膜形成皺褶，從而增加LES壓力，阻擋胃內容物反流。Schwartz等[12]的研究(手術組、假手術組、觀察組各20例)表明，該法只能短期改善反流、燒心癥狀，不能減少酸反流次數和EAET。上述研究入組患者4年后再次評估[13]，80%的患者再次依賴PPI，而64%的患者治療失敗(PPI用量超過術前用量的50%或再次接受其他術式治療)。EndoCinch法長期療效不佳(可能與縫結脫落有關)，操作難度大，目前幾乎不再用于臨床。

3.2 Plicator全層縫合器

改良的全層縫合器于2007年獲美國FDA批準用于臨床。該裝置包括折疊器、螺旋形回縮導管、牽引器和能送折疊器進入胃腔的套管。內鏡下將全層胃組織牽引進入折疊器內，結扎部分胃組織，形成一個漿膜對漿膜的全層抗反流褶皺。多項研究[14～16]證實，Plicator全層縫合術可改善GERD反流癥狀，減少對PPI的依賴。術后不良反應發生率較高，主要有發熱、腹痛、咽炎等，嚴重的可引起穿孔、氣胸、胸腔積液，甚至死亡，限制了其臨床應用[17]。

3.3 EsophyX裝置

該裝置2007年獲美國FDA批準用于GERD治療，目前多用于經口無創胃底折疊術(transoral incisionless fundoplication，TIF)。EsophyX裝置由360°旋轉的牽引器、固定器和可通過內鏡的導管裝置組成，內鏡下將GEJ全層組織通過牽引器旋轉下拉4～5 cm并加固固定(一次手術約置入20枚固定器)，從而增加LES長度，使食管和胃底組織相互融合并形成一個胃腔內全層折疊的抗反流瓣，然后通過270°～310°旋轉，達到治療食管裂孔疝、增加LES壓力的目的。

一項納入18項研究963例的meta分析[18]顯示，與PPI組或假手術組比較，TIF組總反流次數減少，但EAET無明顯改善，且長期隨訪過程中PPI用量隨時間逐步增加。Testoni等[19]對50例TIF術后隨訪6年，認為TIF療效持久，PPI停用或減半服用的患者在術后2年和3年后分別為87.8%和84.4%。Toomey等[20]研究表明，TIF與抗反流手術(Nissen和Toupet折疊術)在降低GERD患者癥狀發生頻率及嚴重程度方面療效相近，但TIF組手術時間及住院時間顯著縮短。與抗反流手術比較，TIF的優勢包括微創、可在門診施行、并發癥少、必要時可再次行抗反流手術修正等[21]。TIF嚴重并發癥如穿孔、氣胸、出血等罕見[22]。

3.4 SRS系統

SRS系統(SRS Endoscopic Stapling System)亦稱MUSE(Medigus Ultrasonic Surgical Endostapler)，由以色列Medigus公司開發，主要由1個外科縫合器和1個微型超聲內鏡構成。在超聲內鏡引導下，將內鏡置于指定位置，通過螺絲釘將鐵砧和釘盒緊密鎖在一起，將胃底與食管下段行漿膜對漿膜的折疊，發揮抗反流作用。該法在2014年獲美國FDA批準用于臨床。Danalioglu等[23]的研究包括11例MUSE胃底折疊術和16例腹腔鏡胃底折疊術，隨訪6個月，GERD-HRQL評分分別較術前下降87%和64%，MUSE胃底折疊術短期療效顯著。其后一項納入66例的多中心研究[24]顯示，MUSE胃底折疊術后6個月73%的患者(48/66)GERD-HRQL評分改善，64%的患者(42/66)停用PPI；術后6個月，EAET亦減少。Kim等[25]研究表明，MUSE胃底折疊術后4年有69.4%(25/36)的患者停用PPI。以上研究結果令人鼓舞，但臨床應用時間短，其長期療效和安全性尚需進一步研究證實。

4 抗反流黏膜切除術(anti-reflux mucosectomy，ARMS)

其原理是賁門黏膜切除后，黏膜愈合并纖維瘢痕形成，使胃食管閥瓣收縮和重建，從而減少胃食管反流。ARMS可通過內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection,ESD)或內鏡黏膜切除術(endoscopic mucosal resection,EMR)完成。操作步驟：第1步，標記要切除的黏膜，通常將賁門小彎側的黏膜做新月形切除，而在大彎側保留約2 cm寬的黏膜；第2步，黏膜下注射；第3步，黏膜切除(ESD或EMR)。操作過程中應避免環周黏膜切除，防止術后狹窄。

2003年Satodate等[26]首次報道一個短節段型Barrett食管伴高級別上皮內瘤變患者在行環周EMR過程中，將賁門部約2 cm寬的黏膜同時切除，愈合后賁門部纖維化瘢痕形成，LES壓力增加，反流癥狀和標準化24 h食管pH值均得到改善，術后10余年未再服用PPI。2014年Inoue等[27]的納入10例ARMS的隊列研究顯示，術后燒心及反流癥狀(DeMeester評分)明顯緩解，24 h食管pH值<4的時間由29.1%降至3.1%，內鏡檢查時胃食管閥瓣分級改善，10例術后均停用PPI。ARMS安全性好，如有大規模隨機對照研究進一步證實其療效，將來可能廣泛用于GERD治療。

5 其他

LES電刺激治療(LES electrical stimulation therapy，LES-EST)是經腹腔鏡將雙電極脈沖式刺激器置于LES，通過電刺激方式維持正常的LES功能，增加LES壓力，從而達到治療GERD的目的。LinX抗反流系統用于食管括約肌磁性增強(magnetic sphincter augmentation，MSA)治療，由一連串鈦珠和磁芯構成，通過腹腔鏡置于LES，形成雙重壓力帶(LES壓力+磁力帶壓力)，增強LES抗反流屏障功能。

上述2種腹腔鏡治療GERD的方法安全、有效，研究結果令人鼓舞[28～31]。通過改良裝置或使用經自然腔道內鏡手術(natural orifice transluminal endoscopic surgery,NOTES)等方式，內鏡下完成LES電刺激治療或LinX抗反流系統MSA治療，將來可能成為GERD內鏡治療的重要方向。

6 小結

GERD內鏡下治療相對外科手術具有微創、恢復快、操作簡便等優勢，已成為PPI治療和外科抗反流手術的有效補充。上述內鏡技術廣泛用于臨床實踐之前，仍需更多臨床數據進一步驗證其安全性、有效性、持久性，明確其與外科抗反流手術治療的成本效益比，并通過篩選預測因子等方法為不同亞群GERD患者制定最優治療方案，以期實現每位GERD患者治療獲益的最大化。

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