CEUS定量分析在腎臟腫瘤診斷中的應用

夏 禎，金利芳，杜聯芳

(上海市第一人民醫院超聲醫學科，上海 201600)

DOI：10.13929/j.1003-3289.201710113

腎癌嚴重威脅人類的健康。2015年中國新發腎癌66 800例，死于腎癌者達23 400例[1]。CEUS不僅可彌補傳統超聲在微循環顯像上的不足，還具有實時、動態及安全等優點，且可較好地判斷有無腎臟占位及其性質，故在臨床廣泛使用，但存在依賴操作者經驗、肉眼判斷易偏差及缺乏診斷標準等問題；CEUS定量分析技術可解決上述問題，分析病灶更為客觀可靠。本文對CEUS定量分析技術在腎臟占位診斷中的應用進行綜述。

1 CEUS定量分析基礎

CEUS主要通過使用超聲造影劑(ultrasound contrast agent, UCA)來增強對病灶微血管的顯示，以達到診斷目的。二代UCA聲諾維為脂質包裹的六氟化硫，微泡大小及在血管內的流變學性質類似紅細胞，不進入組織間隙。微泡在低機械指數聲壓作用下非對稱性膨脹收縮，產生高于周圍組織的穩定諧波信號；借助諧波成像技術，CEUS可清晰顯示組織的血流灌注。CEUS定量分析技術的基礎如下：在一定濃度范圍內，CEUS信號強度與微泡含量呈線性相關，而微泡含量與組織血流灌注量相關[2-5]。

2 CEUS定量分析方法分類

2.1 時間-強度曲線(time-intensity curve, TIC)分析法 TIC分析法是目前診斷腎臟占位最常用的定量分析方法，利用定量軟件來獲取ROI內信號強度隨時間變化的情況，繪制曲線，獲取相應定量參數。常見參數：①灌注參數，反映造影劑充填量，與微血管網密度有關，包括峰值強度(peak intensity/max intension, PI/IMAX)及曲線下面積(area under the curve, AUC)等；②時間參數，反映造影劑充填速度，與血管大小、形態及通暢性有關，主要用來評估微血管功能[6-9]，包括達峰時間(time to peak, TTP；造影劑開始進入ROI至達到PI所用時間)、到達時間(arriving time, AT；注射造影劑后ROI信號強度增強到超過其基礎強度10%所用時間)、上升時間(rise time, RT；ROI信號強度從基礎強度5%～95%或10%～100%所用時間[6-7])、廓清時間(washout time, WT；腫瘤回聲開始低于周圍正常組織的時間點)以及造影劑平均通過時間(mean transit time, mTT；ROI升高至50%PI而后降低至50%PI所用時間，或從PI這一時間點降至50%PI所用時間[7])等。

2.2 參數成像法 常用參數成像軟件有Sonoliver、Vuebox等，應用動態血管模型(dynamic vascular pattern, DVP)及參數圖可提高診斷閾值。DVP可顯示ROI與對比區回聲強度差隨時間的變化[10]，參數圖以暖色(紅色及黃色)提示相對于對比區的高增強，冷色(藍色)反之；造影結束后則可將ROI內時間相關參數按時間短長分別從紫色、紅色、黃色、亮藍色編碼至深藍色，形成相應時間參數圖[11]。惡性腫瘤相關時間參數圖多表現為五彩斑斕[11-12]。DVP受限于ROI的選擇，反映信息較為單一，而參數圖分析則較為主觀。故常以參數成像法作為TIC法的輔助分析手段，通過DVP聯合TIC或參數圖尋找病變的最大增強區域，以更全面客觀地分析病灶性質。

2.3 血管識別成像(vascular recognition imaging, VRI)技術 VRI技術采用成像軟件分離組織的回波信號和UCA的二次諧波信號，圖中以綠色代表腫瘤微循環中的造影劑，以紅、藍色代表進出腫瘤的較大血管。定量分析時，采用圖像處理軟件計算腫瘤增強最明顯時刻ROI內綠色區域所占像素比例，通過比較即可判斷腫瘤微循環血流變化情況[13-14]。由于此法判斷截點及后期圖像處理依賴于操作者經驗，且與參數成像法有重疊，故臨床不常使用。

2.4 三維CEUS(three-dimensional CEUS, 3D-CEUS)技術 3D-CEUS通過三維探頭及三維重建技術，能立體展示ROI血流灌注全過程，有助于判斷病灶與周圍組織相對位置[15]。研究[16]表明，3D-CEUS在顯示病灶邊緣細節及病變滋養血管方面優于2D-CEUS。3D-CEUS定量分析主要有2種操作方式：①選擇病變3個互相垂直的平面作為ROI，以3個等深度正常組織的平面作為對比區，通過數據處理軟件自動生成TIC，計算mTT、TTP、PI等參數后進行數據分析[17]；②通過QLab等超聲分析軟件，采用MPR，同時分析3個平面所有數據塊，再通過測量分段分層輪廓體積，計算血流灌注區或無灌注區與腎臟容積的比值[18-19]。3D-CEUS缺點為采用寬頻容積探頭，對體積較大腫瘤的顯像效果不佳；對患者配合度要求較高，對軟件及技術有依賴性，后期處理較為復雜。

3 CEUS定量分析技術診斷腎臟占位

腎臟惡性占位以腎細胞癌(renal cell carcinoma, RCC)最為常見，其中腎透明細胞癌(clear cell RCC, ccRCC)約占72.9%，腎乳頭狀細胞癌(papillary RCC, pRCC)、腎嫌色細胞癌(chromophobe RCC, chRCC)分別占約15.7%和5.0%[20]；腎臟良性占位則以血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma, AML)較為常見。精準判斷良惡性病變及RCC亞型對選擇治療策略和判斷預后具有重要作用。既往研究[7]多以全部病灶(ROItumor/ROImass)區域作為ROI，但由于腫瘤區域包含鈣化及壞死，無法完全代表腫瘤實質灌注。近年來，以最大增強區域(ROImax)作為ROI的研究較為多見。造影劑注射方法多采用經靜脈團注法，劑量為1.2 ml[7,21-22]與1.5 ml[9,23]。

3.1 鑒別腎腫瘤良惡性 術前準確判定腎臟占位的良惡性，對判斷是否需要進行手術治療具有重要意義。臨床對于腎臟良性占位病變一般僅需隨訪，而對惡性占位則首選手術治療。由于良惡性占位之間存在微循環差異(腎癌常具有相對異質化的微血管分布)，而血供特點則存在交叉(ccRCC通常為富血供，AML、chRCC和pRCC則通常為乏血供)，故鑒別良惡性腎臟占位所用參數以時間參數為主，灌注參數為輔。忻曉潔等[9]觀察47例小腎癌(最大徑≤3 cm)和8例AML腫瘤明顯強化區，發現小腎癌達峰時間小于AML；而王穎鑫等[24]卻認為小腎癌不存在明顯的快速增強。

RCC血管分布相對異質化和高比例壞死的特點可導致ROImax和ROItumor內時間參數差異。Li等[7]發現RCC的ROImax內所有時間相關參數(RT、TTP及mTT)均小于ROItumor內相關參數，而AML的ROImax和ROItumor內時間相關參數則較為接近。Cai等[25]提出由于RCC內部不均質的特性，可使ROImax具有快出、整體慢出的特點，導致廓清時間差(wTmass-wTmax, ΔwT)，表現為惡性大于良性；以ΔwT>4.72 s和ΔI60(60 s時增強強度，ΔI60=I60max-I60refer)>8.52%為診斷標準，CEUS定量分析技術診斷RCC特異度(99.1%)較傳統超聲(71.4%)提高。

3.2 鑒別腎臟占位亞型

3.2.1 ccRCC、pRCC和chRCC RCC亞型決定其對生物靶向治療、免疫治療等的反應性。ccRCC血管網豐富，而pRCC和chRCC則被認為是乏血供腫瘤。與鑒別良惡性相反，鑒別RCC亞型多以灌注參數為主，時間參數為輔。李春香等[23]發現ccRCC的PI高于腎皮質，而pRCC和chRCC的PI低于腎皮質。另有學者[7]發現，ccRCC的相對PI和相對AUC(ROImax與ROIrefer相比)較pRCC和chRCC更大，而相對TTP反之。在數據截點選擇上，潘宏等[21]認為以(腫瘤達峰時的增強強度-正常腎實質達峰時的增強強度)/正常腎實質達峰時的增強強度×100%=0.05%為閾值，鑒別診斷ccRCC和chRCC的準確率較高，敏感度和特異度分別為82%和100%，ROC的AUC為0.969。Lu等[26]采用參數模型法聯合TIC法，發現高增強組即動態血管模型Ⅰ型(始終高增強)和Ⅲ型(高增強后伴隨低增強)中以ccRCC和AML為主，低增強組即Ⅱ型(始終低增強)中4種亞型比例相仿；高增強組中以腫瘤-皮質(tumor-to-cortex, TOC)增強比率(腫瘤與正常腎皮質峰值強度之比)146%為閾值鑒別診斷ccRCC與AML的敏感度和特異度分別為71.4%和71.4%；低增強組中以TOC增強比率54.2%(57.4%)為閾值鑒別診斷ccRCC(AML)與pRCC和chRCC，敏感度和特異度分別為94.8%和95.5%、90.0%和96.4%。

3.2.2 AML與上皮樣AML(epithelioid AML, eAML) 2016年WHO腎臟占位病理學分類[27]中，將eAML與AML分開，eAML單獨成為亞類。eAML因潛在惡性的特點需手術治療，故術前正確鑒別eAML與AML十分重要。eAML在增強圖像或定量參數上與AML均有重疊，需以定量參數聯合增強圖像方可鑒別。Lu等[22]發現ccRCC的RT和TTP均小于eAML和AML，AML的TOC增強比率小于eAML和ccRCC；以TOC增強比率>97.34%、異質性增強或出現假包膜(三者擇一或多)鑒別AML與eAML和ccRCC，敏感度和特異度分別為80.0%和87.5%，而如何鑒別eAML和ccRCC(二者手術方式不同)尚未明確。

4 問題與展望

目前CEUS定量分析技術診斷腎臟占位存在以下問題：①在病例選擇上，目前研究集中于幾種常見腎臟腫瘤，深入到亞型層面的研究較少見；②在定量分析方法上，目前均屬于半定量，ROI的選擇存在人為干預，客觀性較差；③在操作過程中，造影劑劑量、儀器及軟件均不同，且呼吸和背景因素也會嚴重影響定量分析結果[28]；④目前定量分析多為在二維平面上的研究，無法全面觀察空間立體結構及判定周圍及全身情況。

綜上所述，CEUS定量分析可反映腎臟病灶血流灌注情況，有助于鑒別腎腫瘤良惡性及其亞型，為臨床早期診斷及合理診療提供重要的影像學依據。

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