腦膠質瘤的治療現狀和進展

張 也 張 艷 賈 剛*

（1 江蘇省徐州市新沂市中醫院，江蘇 新沂 221400；2 江蘇省徐州市新沂市鐵路醫院，江蘇 新沂，221400；3 河南省人民醫院腫瘤內科，河南 鄭州 450003）

腦膠質瘤在所有的顱內原發腫瘤中占50%～60%，近年來發病率有逐步上升的趨勢[1]。由于腫瘤常呈浸潤性生長的特點，加之顱內解剖結構和中樞神經系統的復雜性，使得手術根治性切除十分困難，同時由于血腦屏障的作用，大部分化療藥無法在瘤區達到有效的血藥濃度，療效欠佳，而普通的放射治療本身受有效性和放射性損傷的限制也無法實現根治，因此在臨床上膠質瘤具有難治性、高復發性、高致死性的特點[2]。傳統的治療手段療效不佳，如何提高膠質瘤的治療效果成為學界研究的熱點。

1 手術治療

對于早期階段的膠質瘤而言，外科手術無疑仍是最主要的治療選擇，手術治療的原則是盡可能最大范圍地切除腫瘤，同時最大程度地保護正常組織[3]，研究表明，腫瘤切除的程度和范圍與患者的生存期密切相關，是獨立的預后因素[4-5]，但是，腦膠質瘤大多呈蟹足樣浸潤性生長，與正常腦組織無明顯組織學邊界，很難做到真正意義上的生物學全切除，于是應運而生了各種外科輔助技術。顯微外科就是其中之一，由于腦膠質瘤呈浸潤性生長，僅依靠經驗和肉眼難以準確分辨其組織學邊界，近年來，隨著顯微手術、激光、超聲吸引及神經內鏡的迅速發展，顯微神經外科越來越多地展現出其優勢，較之傳統手術，顯微手術可以更加精準地切除腫瘤，保護瘤周正常組織，從而在切除腫瘤后能最大程度地保留正常腦組織和神經功能，術后并發癥大大降低，患者可以更快、更好地得以恢復。但顯微手術也有其局限性，顯微鏡下難以區分瘤周水腫區，邊緣水腫區及正常腦組織，對腫瘤邊界難以做出快速、準確的判斷，完整切除腫瘤仍有較大難度，研究表明，顯微術后早期MRI證實約60%的腦膠質瘤可以實現影像學完全切除。隨著功能影響學技術的迅速發展，許多新的技術得以用于協助腦膠質瘤手術治療，可以更加準確地定位腫瘤的邊界，而且可以應用于術前或者術中，指導手術切除，最大程度地實現精準、高效地定位腦功能區，糾正術中腦移位造成的誤差，實時反饋腫瘤切除范圍和程度，避免腫瘤殘留，保護正常腦組織。實現腦膠質瘤的根治性切除的同時，對鄰近正常腦組織最大程度保存的目的，從而提高手術的治療效果，降低并發癥的發生率。

2 放射治療

除了手術，放射治療也是腦膠質瘤治療的重要手段，其主要利用各種放射線的物理作用殺死或抑制腫瘤細胞的生長，已被一系列臨床研究證明可以提高腦膠質瘤患者的治愈率和中位生存期，并起到減輕癥狀，改善生活質量的作用[6-10]。放療方法包括常規放療、三維適形放療及立體定向放療等。腦膠質瘤的常規放療大多應用直線加速器進行全腦照射，易引起正常腦組織損傷，并影響瘤區放療劑量，近年來放療技術逐漸由全腦放療轉向局部放療，并在放射增敏劑的應用、放射劑量和放射時間間隔上進行改進和研究，以期優化放療效果，抑制腫瘤進展，并將遠近期的放射損傷降到最低。Chan等[11-12]利用三維適形放療技術以常規分割方式將靶區局部劑量提高至90 Gy，與常規劑量放療相比，生存率并無提高。所以，簡單地增加放療劑量可能并不是增加療效的好辦法，而且還會帶來更加嚴重的不良反應。目前研究的重點在于利用精確放療來更大程度地保護正常腦組織，仍需進一步研究應更佳的劑量、劑量分割以及正常組織的耐受性。盡管放療技術一直在進步，但由于膠質瘤細胞本身對放療為中度敏感，且不同亞型之間存在差異，放療效果存在難以提升的瓶頸，放療的作用發揮依賴于其對放射敏感部分細胞的殺滅，不敏感細胞容易殘存，成為復發的根源。

3 化學治療

20世紀70年代后期，隨著卡莫司汀（BCNU）和洛莫司汀（CCNU）等亞硝脲類化療藥在臨床應用并取得一定的效果，化療開始在膠質瘤治療中扮演一定的角色，尤其對于高度惡性膠質瘤患者來說，化療成為重要的治療手段，一般需要和放療一起應用。早期的臨床試驗結果顯示，亞硝脲類藥物聯合放療較之單純放療，能提高療效，但是程度有限。直到新型烷化劑——替莫唑胺（TMZ）的出現，成為近年來膠質瘤化療乃至藥物治療的最大亮點。據新英格蘭醫學雜志發表的臨床研究結果[13]：放療聯合TMZ組中位生存時間和2年生存率均較單純放療組明顯提高，死亡風險明顯下降，且聯合治療的不良反應輕微，耐受性良好。基于此，TMZ聯合放療成為目前新診斷不能手術根治切除的高度惡性膠質細胞瘤的標準治療[5]。然而，和其他腫瘤的化療藥物一樣，TMZ在膠質瘤治療中的問題主要在于有效率較低和耐藥性的存在，亟需特異性的療效預測因子幫助篩選優勢人群，避免盲目無效的用藥，實現個體化精準化療。有研究表明可以通過檢測惡性腦膠質瘤中色體1p/19q雜合性缺失，來指導化療方案的制訂，提高化療的有效性。染色體1p及19q等位基因雜合性缺失與部分膠質瘤化療的敏感性相關（1p/19q雜合性缺失的患者對化療更敏感），是一項敏感的療效預測指標和獨立的預后指標[14-15]。

雖然TMZ的出現大幅地提升了化療的療效和地位，但是化療仍然存在諸多的問題，針對這些問題人們也分別做出了相應的對策。首先，傳統的化療方法是系統化療，即通過靜脈系統全身給藥，需要給予較大劑量的藥物，不良反應明顯，而且很多藥物難以透過血腦屏障，腫瘤局部藥物劑量較低，難以達到、保持有效血藥濃度，療效無法保證。于是有人嘗試進行瘤內化療技術，利用化療藥的緩釋系統直接將化療藥物注入瘤內或腫瘤切除后的殘腔內，使化療藥能夠在局部緩慢、恒速、持久地釋放，提高了瘤內藥物濃度和藥物作用時間，且不受血腦屏障影響，全身不良反應明顯減輕。其次，化療藥物容易產生多藥耐藥性（MDR），是膠質瘤化療失敗的主要原因之一。為了克服MDR，目前主要研究的方向是藥物逆轉，包括鈣拮抗劑、免疫抑制劑等在內的多種藥物在體外被證實能夠有效逆轉MDR。但尚需進一步體內實驗和臨床研究驗證。另外通過化療藥物之間的聯合應用，也可以提高療效，減少耐藥的發生。

4 免疫治療

免疫治療被認為是繼手術、放療、化療之后的第四種腫瘤治療模式，作為一種作用于全身的系統療法，免疫治療能夠彌補傳統療法的不足，原理上可以兼顧對腫瘤的殺傷和對正常組織的保護。目前的研究包括樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）疫苗、 嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）制劑等免疫細胞制劑，以及細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA4）、程序性死亡受體1/程序性死亡受體-配體1抑制劑（PD-1，PD-L1）等免疫調節制劑。早期臨床研究的初步結果表明[16]，經自體腫瘤裂解產物致敏的DCs疫苗對于做到最大限度安全切除腫瘤的患者可以有效抑制膠質瘤的進展，延長患者的生存時間。Polyzoidis等[17]回顧性分析22篇DCs疫苗的相關研究，發現無論對于新診斷的膠質瘤患者還是對于復發膠質瘤患者，較之標準治療方法，DC疫苗均能明顯延長患者生存期。基于初期臨床試驗的顯著效果，目前許多III期臨床試驗正在進行中。

基礎研究表明，腦膠質瘤處于高度免疫抑制狀態，通過抑制免疫檢查點，恢復正常的免疫功能，將有助于減輕、消除這種免疫抑制狀態，從而發揮抑瘤作用。加之，PD-1/PD-L1單抗及CTLA4抑制劑在其他實體瘤方面取得的確切療效，人們對免疫檢查點抑制劑應用于腦膠質瘤治療產生了極大的興趣和信心，相關的基礎和臨床研究也陸續展開。

5 分子靶向治療

惡性腫瘤的分子靶向治療是近些年提出的較新的腫瘤治療理念，是指在細胞分子水平上，針對明確的致癌位點或特異性的靶點，設計相應的靶向性藥物，使其能特異性地與靶點結合，抑制腫瘤細胞的生長，同時不會影響腫瘤周圍的正常組織的治療手段。目前在臨床前的研究中證明療效比較確切的藥物有貝伐單抗、吉非替尼、西妥昔單抗等[18]。數個臨床試驗證明，靶向藥物單獨或和放化療聯合應用與腦膠質瘤的治療，可延長無進展生存期（PFS），但是總生存期 (OS) 未見延長。隨著對膠質瘤分子生物、分子病理學和新的信號轉導通路和特異性靶點認識的不斷提高，更多的治療靶點和相關藥物將被開發、應用于膠質瘤的治療[19]。

6 光動力療法

腫瘤的光動力治療主要是利用光敏劑可選擇性聚集于腫瘤組織并滯留的特點，在有氧的條件下，經特定波長的光照射激發后，產生單線態氧，殺死腫瘤細胞，其作用的發揮依賴于光敏劑、特定波長的光和活性氧簇3個要素。早期的光動力療法存在較明顯的局限性，主要體現在：①需要特定的激發波長，導致其作用深度不足，往往只能作用于較表淺的腫瘤；②腫瘤組織內的乏氧狀態不能產生足夠的單線態氧，使得殺傷作用受限；③光敏劑的靶向性不足，不良反應明顯。研究表明，第二代光敏劑（血卟啉單甲醚）具有光敏期短，作用光波波長較長的優點，可以針對更深的腫瘤，且對腦膠質瘤具有較高的選擇性，能夠相對特異地殺死腦膠質瘤細胞。截至目前已有大量的臨床前和臨床研究證明了光動力療法在腦膠質瘤治療中的療效[20]。

7 其他治療

除上述幾種常見的治療手段之外，在膠質瘤中取得一定療效的治療方法還有熱療、神經干細胞治療、中醫藥治療等，本文不一一展開。

8 總結與展望

目前，膠質瘤仍然是一種無法治愈的疾病，其總的治療原則仍是以手術及放療和化療為主的綜合治療，同時，一些創新的治療技術如分子靶向治療、免疫治療等正在膠質瘤的治療中發揮著越來越重要的作用，隨著分子生物學、分子病理學、功能影像學等學科的迅猛發展及轉化醫學理念的逐步深入人心，越來越多的新療法、新藥物將為應用于膠質瘤的治療。膠質瘤的治療效果也將更加值得期待。