功能MRI在肝性腦病診斷和研究中的進展

梁 爽綜述，鐘維佳審校

(重慶醫科大學附屬第二醫院放射科，重慶 400010)

肝性腦病(hepatic encephalopathy， HE)是由急、慢性肝功能障礙或門—體分流引起的神經精神綜合征，病情輕者可僅有輕微智力減退，進而發展為人格改變、意識錯亂、行為失常等嚴重神經精神障礙，嚴重者可出現昏迷和死亡。HE神經病變的主要病理生理學機制包括高氨血癥和神經炎癥兩方面，均可致大腦灰白質結構及功能異常。近年來，MR功能成像技術飛速發展，可無創地顯示大腦結構及代謝功能變化，從而為HE的診治和療效監測提供客觀依據。本文對功能MRI在肝性腦病診治中的研究進展進行綜述。

1 常規MRI

常規MRI不僅可發現HE的部分基礎性疾病，如肝硬化、門—體分流等，還可發現HE患者腦組織信號異常改變。李廣鑒等[1]發現MRI聯合螺旋CT對診斷HE具有重要臨床價值。HE的MRI特征性表現為雙側基底核區對稱性短T1等T2信號，此類異常信號還可出現于內囊[2]、皮質下白質[3]、中腦被蓋[4]、尾狀核[2-3]、黑質或垂體(兒童多見)等區域。石彥斌等[5]對36例HE患者行顱腦MR掃描，發現HE患者如出現雙側蒼白球對稱性T1WI高信號并伴腦萎縮，即提示存在HE。出現T1WI高信號的具體機制目前尚不清楚，多數研究[6-7]認為是由于金屬錳沉積所致：慢性肝病患者的肝功能受到不同程度損害及側支循環的建立，導致錳經膽道排泄減少而沉積于腦，形成對稱性T1WI高信號；采用驅錳治療后，部分T1WI高信號可降低或消失。

2 BOLD-fMRI

BOLD-fMRI是無創性活體腦功能成像技術，其信號具有較高的敏感度和空間特異度，可反映HE患者腦內神經元活動及腦功能區相互連接作用，以進一步解釋患者視覺、認知狀態、行為、工作記憶等精神方面的改變。

BOLD-fMRI用于HE患者主要有2種方法，即任務狀態下成像和靜息狀態下成像。?zel Cokun等[8]采用臨界閃爍頻率作為刺激任務，發現伴有輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy， MHE)的肝硬化患者的臨界視覺閃爍頻率(critical flicker frequency， CFF)值較不伴MHE肝硬化患者顯著降低，且CFF值降低與疾病嚴重性及HE心理學評分(psychometric hepatic encephalopathy score， PHES)相關，提示CFF可作為PHES的輔助工具，有助于早期診斷MHE。Zhang等[9]利用經典Stroop任務(色字一致性實驗)發現MHE患者前扣帶回—前額葉—頂葉—梭狀回腦注意網絡異常，使這些激活的腦功能區失去正常動態平衡，推測這可能是引起MHE患者注意控制障礙的神經生理基礎。與基于任務態的fMRI比較，靜息態fMRI應用更加廣泛，通過采集受檢者靜息狀態下神經元的自發低頻活動信號而反映中樞神經系統基礎狀態下的自發神經活動。史勇躍等[10]利用局部一致性(regional homogeneity， ReHo)分析方法研究MHE患者靜息狀態下腦功能活動，發現試驗組雙側輔助運動區、內側額上回及前扣帶回ReHo值較肝硬化組明顯降低，推測這一改變與MHE患者認知功能損傷相關。Zhong等[11]對照觀察14例MHE患者和14名健康志愿者，發現MHE組多個腦區的低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation， ALFF)和低頻振幅比率(fraction amplitude of low frequency fluctuation， fALFF)值降低，特別是右側楔前葉和雙側前額葉皮層，證實MHE患者在靜息態時存在腦活動異常，而ALFF值和fALFF值作為預測MHE的指標具有很高潛力。Qi等[12]發現MHE和顯性HE(overt hepatic encephalopathy， OHE)患者ALFF值降低的腦區主要位于默認模式網絡(default mode network， DMN)區域，且隨著DMN腦區持續損傷，后島葉皮質呈代償作用。鐘毅欣等[13]發現OHE及MHE患者皮層與皮層下區域腦功能網絡連接異常，推測與HE患者的認知功能障礙有關。由此可見，靜息態BOLD-fMRI可發現早期HE患者腦功能神經元活動及功能區連接異常，有助于早期診治HE。

3 DWI和DTI

DWI和DTI均為基于水分子布朗運動原理的成像方法。根據水分子在不同組織內的擴散能力不同，DWI可測量腦組織內水分子的相對運動程度，通過定量參數ADC值區分細胞毒性水腫與血管源性水腫[14]。DTI則是利用水分子各向異性擴散的原理進行定量成像，其中平均擴散率(mean diffusivity， MD)是水分子的整體擴散水平，反映該區域腦組織含水量的變化；FA為各向異性指標，反映腦白質細微結構的完整性[15]。

Sugimoto等[16]發現MHE患者額葉、頂葉等腦白質區域ADC值顯著增加，提示可能存在細胞外間隙腦水腫，且ADC值與神經心理測試評分呈正相關。Qi等[17]利用DTI對MHE患者和健康對照組進行研究，發現MHE患者后扣帶皮層/楔前葉到左側海馬回之間的連接通路MD值升高而FA值降低，印證了細胞外間隙水腫的理論；且該路徑的長度及神經纖維數量無明顯減少，推測FA值降低是由于腦水腫導致的該區域軸突纖維密度降低所致，而腦纖維束并無明顯微結構損傷。關于HE患者腦白質微結構是否發生損傷，目前觀點尚不一致，研究[18]表明，MHE患者接受肝移植后局部區域腦白質水腫和部分認知功能逐漸恢復，經治療的患者右側顳葉出現漸進性脫髓鞘改變，提示MHE經歷了不同的腦白質結構變化。李振芝等[19]的研究結果支持HE患者腦內同時存在細胞外間隙水腫及細胞內水腫，且局部腦白質區域FA值降低提示白質微結構可能受到損害。此外，孔祥等[20]采用基于體素的DTI技術，發現從無明顯HE臨床癥狀的肝硬化患者至MHE患者部分腦區MD值逐漸增高，提示隨著疾病的進展，腦結構變化更加顯著。

4 基于體素的形態學測量(voxel-based morphomeptry， VBM)

采用VBM方法可定量計算局部灰質、白質密度和體積改變，從而精準顯示腦組織形態學變化[21]。當前VBM方法已應用于研究多種神經退行性疾病，如癲癇、阿爾茲海默病、肝硬化及HE等，以發現大腦結構改變。Iwasa等[22]分析肝硬化患者區域特異性灰質或白質變化，發現扣帶、楔前葉、顳葉等區域白質體積減小，且其神經心理測試結果與白質體積變化相關。王晚千等[23]利用VBM技術發現MHE患者雙側丘腦體積增加，可能與其認知功能及情感調節改變相關；該研究還同時發現MHE患者雙側小腦后葉灰質體積減小，推測與MHE患者神經心理學測試能力下降密切相關。與皮質體積相比，皮質的完整性受關注較少。Montoliu等[24]認為分析皮層厚度可觀察MHE患者腦皮質的完整性；Qi等[25]聯合使用VBM和基于纖維束示蹤的空間統計分析(tract-based spatial statistics， TBSS)評估MHE患者腦灰質和白質變化，發現灰質體積減小伴隨大腦灰質微結構異常，且皮質萎縮與白質輕度腦水腫同時存在。VBM技術為監測肝硬化向MHE及HE的發展變化過程提供了更加客觀、有效的影像學指標。

5 MRS

MRS是一種無創性檢測活體內物質代謝及生化物質含量的檢查技術，其中1H-MRS的研究應用最廣泛，可量化評估HE患者大腦特異性代謝物的變化。HE的MRS特征表現是谷氨酰胺復合物/肌酸升高，肌醇/肌酸及膽堿/肌酸降低，N-乙酰天冬門氨酸無明顯改變[26]。其病理生理機制如下：星形細胞中谷氨酸鹽與氨結合生成谷氨酰胺通路是氨解毒的主要途徑，HE患者腦內氨濃度明顯升高，星形細胞內谷氨酰胺合成隨之增加，導致細胞滲透壓失衡，星形細胞即通過排出肌醇及膽堿等，以代償此前升高的細胞滲透壓，而細胞外間隙的水分進入細胞內引起細胞水腫[27]。黃天宇等[28]的研究結果表明，伴MHE的肝硬化組較單純肝硬化組的谷氨酸濃度升高，而肌醇及N-乙酰天冬門氨酸值的差異無統計學意義。1H-MRS對HE早期進展有一定診斷價值。李小寶等[29]對肝硬化患者及HE患者的基底核區行1H-MRS，發現基底核區谷氨酰胺復合物/肌醇比值可以提示肝硬化是否發展為MHE。鄔海博等[30]利用MRS比較亞臨床HE與肝硬化患者的特異性代謝物水平，發現前者腦內肌醇及膽堿復合物明顯降低，而后者腦內代謝產物變化不明顯，因此認為1H-MRS對臨床診斷早期HE患者錐體外系受損具有價值。以上研究均發現正常人、肝硬化及HE患者中N-乙酰天冬門氨酸/肌酸值無明顯差異，提示HE患者只存在膠質細胞功能障礙，而并不存在神經元及軸索損害及退化。

6 小結

近年來，不斷發展的功能MRI可以無創地顯示活體腦功能及代謝信息，對于早期發現HE患者腦功能神經元活動及功能區連接異常、早期診治MHE和治療后監測具有重要意義。MRI技術有望為早期發現MHE及HE的發生發展提供更加完善、準確的影像學指標。