女性最佳生育年齡探討

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(北京大學第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100034)

近年來，由于避孕措施有效性提升、女性教育水平提高、社會轉(zhuǎn)型、價值觀改變、二胎政策放開等原因，女性生育年齡延遲成為一種趨勢。有研究顯示，女性初產(chǎn)年齡逐漸升高，從1970年至2000年，日本的平均初產(chǎn)年齡由25.6歲延遲至28歲，美國由21.4歲延遲至24.9歲，超過35歲生育的比例也大大增高[1]。2016年張銀峰等人的研究顯示，我國的生育年齡也由1995年的23.49歲上升至2012年的25.78歲。下文綜述了生育年齡與妊娠期并發(fā)癥及妊娠結局之間的關系，探討女性生育的最佳年齡。

母親生育年齡對妊娠期并發(fā)癥及結局的影響機制尚不清楚。高齡可能對不良結局有直接的作用。另外，這些并發(fā)癥的產(chǎn)生與子宮胎盤血管病變有一定關系。Richard于1983年通過對胎盤進行活檢發(fā)現(xiàn)，子宮肌層的血管硬化隨年齡增加而增加。隨著胎齡的增長，血管硬化可能導致子宮血供不足，引起妊娠期并發(fā)癥如胎盤早剝，另外影響胎兒的生長。但其確切機制仍需進一步研究。

1年齡與母體妊娠期并發(fā)癥

Jacobsson于2004年的研究及Fraser于1995年的研究報道，母體妊娠期并發(fā)癥與生育年齡有很大關系，尤其是生育年齡過大或過小。下面就分別介紹流產(chǎn)、早產(chǎn)、高血壓、糖尿病、前置胎盤等與生育年齡的關系。

1.1流產(chǎn)

隨著生育年齡的增長，流產(chǎn)的風險明顯增加。Bacak等人于2005年發(fā)表的研究顯示，35～44歲女性的流產(chǎn)率為40%， 45歲以上為60%～65%。早期流產(chǎn)主要與胚胎染色體異常有關，最常見的類型為三倍體。隨著年齡的增加，高齡導致卵母細胞線粒體功能下降及紡錘體功能下降，引起染色體分離異常，減數(shù)分裂時染色體不分離，常染色體三倍體的發(fā)生率增加，流產(chǎn)風險增加。另外，李梅于2017年的研究報道，高齡女性線粒體酶活性改變可能改變了谷氨酸脫氫酶活性，影響卵子發(fā)育的環(huán)境，導致卵子非整倍體增加[2]。而年齡相關的非染色體因素，如內(nèi)分泌等的影響，也是與流產(chǎn)相關的重要因素。比如，隨著年齡增加，甲狀腺功能異常風險增加，而甲狀腺功能異常可能影響孕酮水平，導致黃體功能不足，引起流產(chǎn)風險增加。

1.2早產(chǎn)

生育年齡與早產(chǎn)之間的關系并不確定。我國研究顯示，母體年齡升高增加早產(chǎn)風險[3]。2014年Weng等[4]的研究統(tǒng)計顯示，生育年齡在23～28歲之間，早產(chǎn)發(fā)生的風險最低，超過28歲逐步升高，其中低于14歲風險最高，美國的研究也符合該特點[5]。一項納入781萬孕婦的研究顯示25～29歲早產(chǎn)的風險最低，極端生育年齡的風險最高，尤其是11～14歲年齡段[6]。故認為早產(chǎn)與年齡有直接關系，與年齡增加相關的高血壓等慢性合并癥也是導致早產(chǎn)率升高的原因。而日本的Yoshio于2011年的研究則顯示了相反的結論，早產(chǎn)率隨年齡增加而遞減。其原因可能與青少年母親的子宮和宮頸血供不足，易引起亞臨床感染，從而導致早產(chǎn)有關。

1.3高血壓

妊娠期高血壓疾病在20～29.9歲之間最低，隨著年齡的增加風險逐漸升高。以25～29.9歲年齡段為參照，30～34.9歲風險是其1.02倍，35～39.9歲是其1.22倍，40～44.9歲是其1.63倍，≥45歲就增加至1.89倍。可見，超過35歲女性患妊娠期高血壓疾病風險明顯升高。同時年齡合并的慢性高血壓也有升高趨勢。25～29.9歲合并慢性高血壓的比例僅為2.5%，≥45歲增至9.5%[5]。這些結果有明顯的統(tǒng)計學差異。推測，隨著年齡增加，孕婦體內(nèi)一氧化氮含量減少，氧化應激增加，從而導致血管內(nèi)皮舒張功能不良，誘發(fā)妊娠期高血壓的發(fā)生。同時高齡也會使高血壓疾病的嚴重程度增加[7]。

1.4糖尿病

妊娠期糖尿病發(fā)生率隨年齡遞增，<20歲的發(fā)病率為1.6%，25～29歲發(fā)病率增至4.8%，≥45歲則為14.3%[5]。此外，妊娠合并糖尿病也隨著年齡有明顯的增長趨勢[8]，超過45歲的發(fā)病率是25～29歲年齡段的2倍。其原因可能與年齡升高引起的胎盤血流灌注不足有關，導致妊娠期糖尿病發(fā)病風險增加。此外，隨著年齡增加，胰島代償功能下降，導致2型糖尿病發(fā)病風險增加。隨著年齡增加，肥胖、體力活動減少等糖尿病危險因素增多，高齡孕婦合并糖尿病的風險增加。

1.5前置胎盤

前置胎盤的發(fā)生率隨年齡遞增。以25～29歲為對照，30～34歲、35～39歲、40～44歲的發(fā)生率分別是其2.11倍、2.7倍、5.73倍[5]，有明顯差異。考慮與年齡導致的血管及子宮內(nèi)膜病變有關。隨著孕婦年齡的增加，越來越多的膠原蛋白替代子宮肌層動脈壁的正常肌肉成分。子宮脈管系統(tǒng)老化，引起胎盤肥大，增加了胎盤種植超過宮頸內(nèi)口的危險性。

1.6死產(chǎn)

死產(chǎn)的發(fā)生率在22～28歲較低，其中27歲最低，極端生育年齡的風險都會相應升高[4]。以25～29歲作為對照，<20歲孕婦發(fā)生死產(chǎn)是其1.31倍，35～39歲是其1.47倍，≥45歲升至2.35倍[5]。另外，高齡初產(chǎn)也增加了死產(chǎn)的風險[9]。其原因可能與年齡增加相關的子宮胎盤灌注不足有關，易引起胎盤早剝和胎盤梗死，增加死產(chǎn)的風險[10]。

1.7胎兒生長受限

由于各研究對胎兒生長受限的定義不同，故取小于胎齡兒(small for gestationalage,SGA)代替胎兒生長受限，發(fā)現(xiàn)其發(fā)生率與年齡的關系尚不確切。臺灣的一項研究顯示，SGA與母親年齡有顯著的關系，其發(fā)生率最高的年齡段是≤14歲，最低位于36歲[4]。2011年張洪濤等的研究表明，SGA隨生育年齡的升高而增加，其可能與高齡孕婦子宮動脈阻力增加、子宮動脈鈣化，血管順應性下降，子宮血流灌注不足相關。因此，胎兒生長受限與母親年齡的關系尚需進一步研究。

2年齡與妊娠結局

生育年齡對妊娠結局有一定的影響，不良妊娠結局風險最小的生育年齡段為26～30歲，其中27歲最低[4]。不良妊娠結局是多因素導致的，它可能與子宮胎盤血管硬化導致的子宮供血不足有關，但具體機制尚不確定。下面從低出生體重兒、巨大兒、新生兒死亡、先天畸形等方面分別討論年齡與妊娠結局之間的關系。

2.1低出生體重兒

低出生體重兒在28～33歲發(fā)生率最低，≤14歲最高，>33歲逐步升高[4]。另外一項研究也有類似結論，發(fā)病率最低的年齡段是25～29歲，極端生育年齡的發(fā)生率明顯升高[5,11]。其原因可能與年齡相關的母體并發(fā)癥有關，如前置胎盤[12]、胎盤早剝等。此外，低出生體重兒與胎兒生長受限相關，其機制與胎盤血供減少關系密切。

2.2高出生體重兒

高出生體重兒與生育年齡有直接的關系。生育年齡較小，高出生體重兒發(fā)生的比例較低，隨著年齡的增長，其發(fā)生比例逐漸升高。以27歲為參考，≤14歲發(fā)生的概率是其0.25倍，而>40歲的風險是27歲的2倍[4]。生育年齡過大，其妊娠并發(fā)癥如糖尿病等增多，高出生體重兒風險加大；而低生育年齡的早產(chǎn)風險高，胎兒出生體重較低，其風險也相應下降。

2.3新生兒死亡

新生兒死亡的風險在25～36歲較低，其中28歲最低[4]。臺灣的一項研究顯示，20～34歲新生兒死亡的概率是0.7%，35～39歲升至1.4%，≥40歲為1.1%，可見高齡使新生兒死亡的風險增加了將近1倍。有研究認為，高齡是新生兒死亡的獨立危險因素[13-14]。高齡妊娠導致胎兒生長受限，高齡妊娠導致高血壓、糖尿病等并發(fā)癥增加，都是增加新生兒死亡的原因。如糖尿病導致胎兒血糖及胰島素處于高水平，使胎兒氧耗增加，一旦不能滿足胎兒氧氣需求，容易出現(xiàn)缺氧及酸中毒，導致新生兒死亡風險增加[10]。

2.4先天畸形

先天畸形的發(fā)生率在22～31歲較低，其中25歲最低[4]。生育年齡過大會增加染色體非整倍體風險及非染色體因素相關的畸形[9]，從而導致相應先天畸形的發(fā)生率明顯升高[15]。

綜上所述，生育年齡過小，母體生理發(fā)育尚不成熟，產(chǎn)前保健不完善，胎盤營養(yǎng)不足導致妊娠風險增加。而生育年齡過大，母親的慢性合并癥增多，血管硬化引起胎盤功能不良也會增加風險。故從妊娠期并發(fā)癥和不良妊娠結局兩方面考慮，母親最佳生育年齡是25～29歲。