免疫干預治療兒童白塞病1例并文獻復習

劉文東 曲寶明 矯 巖 李 紅

青島大學醫學院附屬青島市市立醫院東院兒科，山東青島 266071

白塞病是以反復發作口腔潰瘍合并有外陰潰瘍、眼虹膜炎、皮膚紅斑或結節、針刺試驗陽性4項中2項而診斷的多系統損害綜合征，病因不明，現認為系在感染等外源性因素誘發下，具有遺傳背景的個體發生免疫紊亂。目前無有效的根治方法，可局部及對癥治療，也可全身應用非甾體抗炎藥、糖皮質激素或免疫抑制劑干預治療。本病預后差異大，大部分患者呈良性過程，但發生中樞系統損害、大動脈瘤破裂或消化道孔可致死。本病好發年齡為16～40歲，在兒童少見，因其無特異的實驗室檢查，主要依靠臨床癥狀判斷，故易漏診誤診。本文回顧性分析我院收治的1例白塞病患兒的臨床資料，探討兒童白塞病的臨床特征、診斷、治療及預后。

1 臨床資料

患兒，男，3.5歲。因“反復發作口腔潰瘍3次”于2017年6月23日入院?；純喝朐呵?周有手足口病病史?；純?個月前自訴雙眼模糊、癢感，之后出現雙眼瞼、面部紅腫，皮膚癢感，伴發熱、咳嗽，體溫最高達38.5℃，3 d后熱退，出現口腔黏膜、舌下、上顎等部位多發皰疹、潰瘍，無外生殖器及肛門潰瘍，無四肢關節腫痛，無惡心，無嘔吐，無腹痛，無腹瀉，無頭痛，無血尿及泡沫尿，發熱時無畏寒、寒戰，無抽搐，咳嗽無痰，在當地醫院給予靜滴維生素C及頭孢霉素、青霉素等抗感染及口服止咳糖漿、感冒藥治療5 d后好轉。1個月前患兒再次發熱，上述癥狀再次發作，又去當地醫院給予靜滴維生素C及頭孢霉素類消炎藥后好轉。5 d前患兒再次發熱，并出現口腔黏膜、舌下、上顎等部位多發皰疹、潰瘍，口唇皸裂伴滲出，外生殖器及肛門多發潰瘍，于當地醫院再次給予頭孢霉素消炎治療5 d，癥狀無緩解，口腔黏膜腫脹糜爛，表面可見白色膜狀物，肛周及陰莖周圍潰瘍面積增大，畏食、流涎，睡眠差，大小便無異常。為求進一步診治收入我科治療。入院查體：體溫37.2℃，神志清，精神欠佳，呼吸平穩，膚色紅潤，眼周、右耳垂下方皮膚可見少許結痂、斑片樣色素沉著，口腔黏膜、舌下、上顎等部位多發皰疹、潰瘍，口唇皸裂伴滲出，見血性結痂，張口困難，肛門、外生殖器見多發潰瘍伴滲出，部分已結痂，大小不等。眼瞼略浮腫，雙肺呼吸音粗，無干濕性啰音，心音有力，律齊，腹軟，無壓痛，未及包塊，肝脾肋下未及，四肢關節無紅腫、活動自如，病理征陰性。影像學檢查：胸片未見異常。實驗室檢查：白細胞8.01×109/L，中性粒細胞69.3%，淋巴細胞22.5%。C反應蛋白（CRP）6.38 mg/L。降鈣素原0.13 ng/ml。食物不耐受示：雞蛋119.35 U/ml（正常值0～50 U/ml），不耐受。口腔黏膜分泌物培養未見細菌生長。真菌涂片未見霉菌孢子。尿、大便常規無異常。優生四項、生化全套、RF、ANA譜、紅細胞沉降率、D-二聚體大致正常。免疫球蛋白示IgG7.22 g/L（正常值 7～19 g/L），IgA 0.956 g/L（正常值 0.7～4.0 g/L），IgE 155 IU/ml（正常值 0～100 IU/ml），淋巴細胞表型測定示CD3 72.6%（正常值61.1%～77.0%），CD4 36.0%（正常值 25.8%～41.6%），CD8 33.8%（正常值 18.1%～29.6%），CD4/CD8 1.07（正常值 0.98～1.94），NK 細胞2.7%（正常值8.1%～25.6%）。眼科會診示雙下瞼倒睫，輕度充血，左眼角膜點狀著染，眼底視盤邊界清，色紅潤，黃斑區未見異常。皮膚科會診考慮白塞病可能性大。根據2011年中華醫學會風濕病學分會《白塞病診斷和治療指南》[1]，本患兒有反復口腔潰瘍并有外陰潰瘍、眼病變、皮膚病變、針刺試驗陽性4項中2項，診斷為白塞病。入院后即給予口腔護理、呋喃西林及紅霉素軟膏外敷口唇，維生素AD及氟康唑片混合外涂口腔、肛門保護粘膜，利多卡因外涂口腔及唇。托百士滴眼液、呋喃西林清洗會陰及肛門治療。入院次日給予孟魯司特鈉4 mg qd、氯雷他定糖漿5 ml qn、匹多莫德7 ml bid調節免疫力治療?；純喝朐旱?天，口唇結痂脫落，口腔黏膜紅腫減輕，外生殖器及肛門潰瘍收斂，入院第4天口腔潰瘍及口唇腫脹愈合，外生殖器及肛門潰瘍消失。病情明顯好轉出院。出院后繼續口服孟魯司特鈉、氯雷他定、匹多莫德治療，門診隨診1年未再發作。

2 討論

2.1 本病例特點

本患兒病史3個月，臨床診斷明確，尚無重癥多器官受累的表現，早期皮膚癥狀不典型，也未出現外生殖器及肛門潰瘍，病情呈反復發作型，又系男孩，年齡僅3.5歲，導致早期的院外誤診誤治。隨病情進展，癥狀漸加重，符合白塞病的診斷。本次入院后的實驗室檢查未提供其他系統受累指征，但已顯現食物不耐受，免疫球蛋白及淋巴細胞表型測定結果也均提示本患兒已存在免疫紊亂，因而應用免疫干預治療是減少復發、穩定病情、預防進展的重要措施，本患兒經對癥處理后癥狀減輕，給予免疫干預藥物孟魯斯特鈉、氯雷他定、匹多莫德維持治療。本患兒考慮屬發病早期，聯合應用免疫干預治療后病情好轉穩定，門診長期隨訪，若加重或者反復復發，可加用非甾體抗炎藥、沙利度胺或糖皮質激素治療。本病例門診隨診1年未再發作。

2.2 文獻復習

2.2.1 一般資料 文獻選擇為采用中國知網及萬方數據庫檢索，1915～2016年，實際檢索出文獻跨度為1994～2016年；檢索關鍵詞：白塞病、兒童。檢索出24篇文章，其中3篇文章為病例重復，1篇為國外文章翻譯不再統計，加本例統計后共67例[2-21]。其中，男孩37例，女孩30例。年齡跨度為1～15.7歲，≤6歲為20例，＞6歲為47例，平均9.1歲。

2.2.2 診斷標準中臨床表現及其他并發癥 ①口腔潰瘍：所有病例均有該表現，其中以口腔潰瘍為首發病例為54例（80.6%）；②外陰潰瘍：根據文獻描述，統計的67例中有32例出現該表現（47.8%）；③皮膚損害：共44例（65.7%），主要變現為皮疹，如斑丘疹、膿皰疹及各部位皮下結節等；④眼部損害：共23例（34.3%），表現為虹膜睫狀體炎或者結膜炎；⑤針刺試驗陽性共44例（65.7%）；⑥消化道癥狀：共 22例（32.8%），主要表現為大便隱血陽性、膿血便及腹痛，部分為腸型白塞病，腸鏡見潰瘍；⑦關節癥狀：共19例（28.4%），主要表現為膝關節、踝關節、髖關節等部位疼痛；⑧神經系統癥狀：共18例（26.8%），表現為頭痛、頭暈、病理征陽性；⑨心血管系統癥狀，根據文獻描述，至少有12例（17.9%），主要為檢查發現，如心肌酶高、心電圖或心臟B超異常，嚴重者有心肌梗死、心臟占位。

2.2.3 實驗室檢查 ①血常規檢查：根據文獻描述，4例未報告。其余病例中白細胞升高有39例（61.9%），血小板升高有 23例 （36.5%），血紅蛋白降低 9例（14.3%）；② CRP：12例未報告，其余病例中CRP升高有38例 （69.1%）；③紅細胞沉降率：共56例（83.6%）；④免疫功能：共統計23例，其中3例正常（13.0%），IgA 升 高 20 例 （87.0%），IgG 升 高 20 例（87.0%），IgM 升高 9例（39.1%）。

2.2.4 治療 以激素治療為主60例（89.6%），非激素治療7例（10.4%），非激素治療主要為非甾體類藥物及免疫調節劑。

2.2.5 預后 本病預后較好，共死亡2例（3.0%），隨訪病例56例，出現反復16例（28.6%），病情反復以發熱、便血、眼部損害為主。

2.3 病例特點

統計的白塞病病例中，男孩略多于女孩，年齡為1～15.7歲。診斷標準中臨床表現及其他并發癥中，所有病例均有口腔潰瘍，以此表現為首發病例占80.6%，支持1年內至少反復發作3次口腔潰瘍為主要診斷，其余臨床表現中，按比例依次為皮膚損害、針刺試驗（與皮膚損害病例數相同）、外陰潰瘍、眼部損害，其中皮膚損害比例大，針刺試驗陽性率高。眼部損害診斷時比例最小，但病情反復可以進展出現。其他并發癥中，按比例依次是消化道癥狀、關節癥狀、神經系統癥狀、心血管系統癥狀，消化道癥狀占主要地位，甚至會出現以消化道癥狀主要表現的腸白塞??；關節癥狀亦是不容忽視的相關診斷表現。實驗室檢查中，白細胞、CRP、紅細胞沉降率、IgA、IgG是比例最高的項目，有助于白塞病的診斷及作出相應治療，也有助于支持本病發病機制。治療中糖皮質激素為首選，但不能忽視非甾體類藥物及免疫調節劑的作用，有7例未使用激素而好轉。本病預后較好，反復病例占28.6%，應注意長期隨訪及調節免疫。病例中死亡2例，均為多器官功能衰竭，發生嚴重并發癥。

綜上所述，兒童白塞病發病率雖很低，但在1歲以上各年齡段均可發病，臨床表現多典型及多樣化，除多部位潰瘍病變，病變進展也可累及心臟大血管、神經系統以及消化、呼吸系統、關節等多個系統，為系統性疾病[22]。該病在兒童發病比較少，目前病因尚未明確，可能與感染有關，也有研究者認為本病是一種自身免疫性疾病，作為免疫反應的調節因子和炎性介質參與了本病過程，本病無特異的實驗室檢查，主要依靠臨床表現去進行診斷，本病患者預后大部分很好，大部分對激素敏感。但減量或停藥易復發，對激素無效者可改用或加用免疫抑制劑，由于本病隱襲性及兒童發病率較低，故臨床易被忽視，因此對病史較長又涉及多系統損害的患兒，診斷時要詳細詢問病史、注意鑒別診斷，動態觀察整個發病過程，以免誤診漏診，本病應早期診斷與及時有效的治療，定期隨訪，預防重要臟器并發癥的發生。