普萘洛爾外用制劑研究進展

牟太琴

（中國人民解放軍陸軍軍醫大學第三附屬醫院<野戰外科研究所>藥劑科，重慶 400042）

普萘洛爾（propranolol）為非選擇性腎上腺素β-受體阻滯劑，可抑制心肌收縮和房室傳導，減少循環血流量，降低心肌氧耗，抑制腎素釋放，臨床主要用于各種原因所致高血壓、心律失常、心絞痛的治療。2008年，Léautélabrèze 等[1]首次發現口服普萘洛爾對血管瘤有一定的治療作用。經過不斷地探索，普萘洛爾已被建議作為治療血管瘤的一線用藥[2-4]，且在抑制其他腫瘤細胞的侵襲方面也有相關研究[5-6]。其傳統劑型有口服制劑和注射劑，由于使用不便并需嚴格控制劑量，注射劑使用較少。普萘洛爾主要不良反應為心率降低、低血糖，少數服用者會出現急性腹痛、抑郁、惡心嘔吐及失眠等[7]，可能會掩蓋早期心力衰竭、低血糖征象（嬰幼兒長期低血糖可能會導致神經系統損害）或抑制心功能[8]。普萘洛爾耐受量個體差異較大，需要個體化用藥，口服給藥需從小劑量開始。其肝臟首關消除顯著，生物利用度低，也讓外用劑型的研究成為必然?，F對國內外普萘洛爾外用劑型的研究報道進行綜述，為開發和使用普萘洛爾新劑型提供參考。

1 主要外用劑型

1.1 軟膏劑

軟膏劑是指藥物和適宜的基質均勻混合后制成的具有合適稠度的半固體外用制劑。由乳劑型基質制成的易涂布的軟膏劑稱為乳膏劑。常用制備方法有研合法、熔融法及乳化法，其中乳化法用于乳膏的制備。軟膏劑主要用于治療局部疾病，用于表皮或經表皮滲入表皮下組織，一般不產生全身性作用。軟膏劑制備方法簡單易行，但穩定性較差，涂抹易污染衣物。

軟膏：將口服普萘洛爾和1%普萘洛爾軟膏用于治療嬰兒血管瘤（infantile hemangiomas，IHS）進行比較發現，外用軟膏容易制備，在療效和安全性上可替代口服普萘洛爾治療嬰兒淺表性血管瘤[9]，只是最佳治療劑量和時間仍需進一步研究。用2%普萘洛爾軟膏治療1例11周女嬰2個部位的血管瘤，45 d后病灶減小了75%，無不良反應[10]。除用于嬰兒血管瘤的治療外，也有研究將5%普萘洛爾軟膏（含透皮促進劑）加35%成膜材料（PVA）在豚鼠耳背皮膚上建立急性期銀屑病模型，為深入研究銀屑病的發病機制及治療方法提供了病理模型基礎[11]。軟膏作為一種最基本的半固體制劑，使用方便，但由于其透皮吸收率有限，對較深部病灶的治療效果不佳。

乳膏：程飚等[12]以2%十二烷基硫酸鈉為乳化劑，0．5%氮酮為促進劑，制備用于嬰幼兒血管瘤的普萘洛爾乳膏，能直接作用于感染部位，可最大限度地發揮藥物作用。有臨床研究顯示，2%普萘洛爾乳膏治療嬰幼兒草莓狀血管瘤是安全有效的[13]。劉亦舒等[14]外用鹽酸普萘洛爾乳膏對糖尿病小鼠創面愈合的研究發現，鹽酸普萘洛爾乳膏可促進自發性糖尿病小鼠的創面愈合。將2%，5%，10%的鹽酸普萘洛爾乳膏進行安全性試驗結果顯示，2%和5%濃度的乳膏對有無破損的皮膚均無刺激性，無肝腎毒性和急性毒性，不產生致敏作用，血糖指標和精神癥狀均無改變，有很好的安全性；10%濃度的乳膏有輕微的刺激性，可自行緩解[15]。

1.2 凝膠劑

凝膠劑是藥物與適宜基質制成的均勻或混懸的透明或半透明半固體制劑，臨床常用水性凝膠為基質的凝膠劑。凝膠劑易涂展和清洗，無油膩感，能吸收組織滲出液，黏滯度小，特別有利于水溶性藥物的釋放。

凝膠：楊柳[16]采用星點設計-效應面法設計出2%鹽酸普萘洛爾凝膠的最佳處方，以黏稠度、透明度、涂展性及穩定性為綜合評分標準，在對凝膠基質的篩選中發現，使用 2．33%的羥丙甲基纖維素（HPMC）、18．08% 的甘油、8．08%聚乙二醇 400（PEG-400）制備的凝膠白色透明，穩定性好，無顆粒感，黏稠度適宜，易于涂布；以2%的氮酮為促進劑，單位累積透過量比無促進劑增加5．26倍，Wistar大鼠刺激性試驗及豚鼠皮膚過敏性試驗結果顯示，該凝膠劑無刺激性，無過敏性，應用安全性較高。有研究顯示，以泊洛沙姆P407為凝膠基質，4%的氮酮和5%的丙二醇為促進劑，所制備的鹽酸普萘洛爾凝膠性質穩定，質量可控[17]。黃偉龍等[18]用3%普萘洛爾凝膠治療嬰幼兒淺表性血管瘤療效顯著，安全，無副作用。

脂質體凝膠：管圓圓[19]用普萘洛爾為模型藥物，采用薄膜分散法，以磷脂酰乙醇胺（phosphatidyl ethanolamine）和膽固醇（cholesterol）為載體材料制備了普萘洛爾脂質體，再以2%卡波姆934為基質與脂質體混合，用三乙醇胺調節制成普萘洛爾脂質體凝膠。用于小鼠經皮給藥后以高效液相色譜法測定體內藥代動力學和組織分布，以普萘洛爾混懸液口服給藥對照，普萘洛爾脂質體凝膠經皮給藥能顯著增加藥物在皮膚的滯留量，減少藥物進入體循環的藥量，在皮膚中的最大藥物濃度是口服給藥的19．8倍。將普萘洛爾脂質體凝膠和普萘洛爾凝膠分別用于小鼠皮膚，在多個時間點測定皮膚的藥物含量，在4 h時普萘洛爾脂質體凝膠作用后的皮膚藥物含量是普萘洛爾凝膠作用后的1．6倍，短時間內可快速滲透進入皮膚而發揮作用；在24 h時皮膚藥量前者為后者的2倍。普萘洛爾脂質體凝膠具有很好的黏附性和穩定性，可長時間地維持一定的藥物濃度，延長了給藥間隔，減少藥物對其他組織的毒副作用，對皮膚無刺激，優于凝膠及口服制劑。

溫敏凝膠：是指以溶液狀態給藥后，利用高分子材料對外界溫度的敏感度而在用藥部位發生相轉變，由液態轉化為非化學交聯半固體凝膠的制劑[20]。有研究顯示，以 6%的泊洛沙姆 F-68（F68）、25%的泊洛沙姆F-127（F127）、5%的甘油和10%的丙二醇為基質，制備的鹽酸普萘洛爾溫敏凝膠最接近人體溫度，在體溫時易形成凝膠，在室溫時轉換為液體，利于給藥；通過體外釋放性質的考察發現，鹽酸普萘洛爾溫敏凝膠具有明顯的緩釋作用，該研究為治療血管瘤的凝膠劑開發提供了很好的實驗依據[21]。溫敏凝膠利用溫度達到相轉變，使藥物能發揮緩釋作用，適宜的膠凝溫度是其最重要的評價指標。

亞微乳凝膠：亞微乳也稱納米乳，粒徑大小及穩定性均介于納米乳和普通乳劑之間，由水相、油相、乳化劑和助乳化劑組成。亞微乳作為外用制劑的載體時，具有提高藥物穩定性、降低毒副作用、提高吸收的優點，使藥物具有緩控釋或靶向性。有學者將普萘洛爾制成亞微乳凝膠，用于嬰幼兒淺表性血管瘤的治療，能高效地將藥物傳送到皮膚組織，緩慢而靶向地在瘤體發揮作用，具有良好的臨床療效和安全性。在凝膠制備過程中，將表面活性劑和助表面活性劑一起溶解形成水相后再與含藥物的油相混合的順序制成亞微乳，與將pH調節至5．5～6．5的凝膠基質混合，可得到黏度適中、涂展性好的普萘洛爾亞微乳凝膠。處方中表面活性劑含量確定為6%，助表面活性劑甘油和丙二醇按照1∶1的質量比，凝膠基質HPMC和羧甲基纖維素鈉按照1∶1的質量比，可更優化地解決藥物穩定性、粒徑大小及分布對該亞微乳凝膠制劑質量的影響[22]。

1.3 傳遞體涂膜劑

傳遞體是一種自聚集泡囊，粒徑為納米級，比脂質體小，具有高度變形能力，又稱為柔性納米脂質體。涂膜劑是將成膜材料和藥物溶于溶劑制成的外用涂劑。普萘洛爾傳遞體作為涂膜劑的載體，其獨具的變形性是傳遞體促進藥物透皮吸收的關鍵。陳軍等[23]在大豆磷脂（soy phosphatidylcholine，SPC）中加入適量二棕櫚酰脂酰膽堿（1，2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphacholine，DPPC），以Span 80為邊緣活性劑，用硫酸銨梯度法制備的普萘洛爾復合磷脂傳遞體，包封率顯著提高，泄漏降低，在大鼠血漿中的穩定性好，經皮給藥后透皮吸收效果遠遠高于傳統的SPC傳遞體，能明顯提高利用度。將普萘洛爾載入傳遞體制成涂膜劑，用于嬰幼兒皮膚血管瘤的實驗研究發現，普萘洛爾傳遞體涂膜劑是一種有效、安全的局部外用治療藥物[24]。在治療嬰幼兒血管瘤時，可實現普萘洛爾透皮給藥并直接作用在瘤體患處，在提高療效、降低毒副作用的同時，改善患兒用藥的順應性。涂膜劑能較長時間保持相對恒定的藥物濃度，制備和使用均簡單、方便。高分子成膜材料或附加劑選擇能改善成膜的質量，做好處方的優化篩選可獲得形態良好、質量穩定的涂膜劑。

1.4 透皮貼劑

透皮貼劑是含有背襯層、藥物貯庫、粘貼層和保護層的作用于皮膚，并將藥物輸送透過皮膚進入血液循環系統的一種劑型。通過藥物貯庫模型可以達到藥物控釋或靶向發揮全身治療作用，減少藥物用量，提高生物利用度，并降低毒副作用。貼劑中的藥物透皮吸收率是藥物達到適當血藥濃度而發揮預防和治療作用的重要因素。

有研究報道，將右旋或消旋普萘洛爾制作成黏膠層含10%藥量及5%癸甲基亞砜（分散于0．127 mm厚的有機硅耐胺，Bio PSA，Dow Corning附著層）的透皮貼劑，其中背襯層為聚對苯二甲酸乙二醇酯/乙烯-醋酸乙烯共聚物復合層（Scotchpak 9732，3M），釋放層使用一種帶有氟碳雙丙烯酸酯釋放包衣聚酯的PET膜（Scotchpak 1022，3M），對未發生轉移的惡性黑色素瘤，在手術切除瘤在體后立即使用，可有效預防腫瘤復發。將藥物裝入黏膠層中，可控制透皮右旋或消旋普萘洛爾通量，將藥物滲透增強劑摻入到制劑中，可達到更高的透皮藥通量[25]。

1.5 鼻腔給藥制劑

鼻腔給藥有滴鼻液、噴霧劑等劑型，是將藥物滴入或利用特定的噴霧裝置直接噴入鼻腔內，經鼻黏膜吸收后發揮全身或局部治療效果的制劑。藥物經鼻腔黏膜吸收迅速、起效快，直接進入體循環。王霞等[26]研究鹽酸普萘洛爾S-乙酰巰基丁二酸多孔淀粉酯微球（Pro-SAMS）鼻腔給藥劑型，利用蟾蜍上顎纖毛進行纖毛毒性和黏附性試驗，證實其對鼻纖毛無明顯毒性，具有很好的黏膜黏附性。劉翠香[27]采用乙醇注入法將普萘洛爾的鹽酸鹽制備成脂質體混懸液，經噴霧器鼻腔噴霧給藥，可迅速進入血液循環。藥效學研究顯示，脂質體制劑的黏度是水溶液的2倍，對于清除率受黏度影響較大的鼻腔給藥制劑，可顯著提高藥物的生物利用度。該制劑中結合了脂質體、鼻腔給藥、噴霧給藥等多方面的優點，同時又彌補了鼻腔給藥的諸多不足，是一種較理想的給藥途徑。鼻腔中的蛋白水解酶會對肽類及蛋白質類藥物產生水解，而對非肽類藥物的吸收與靜脈給藥相似，在用于急救或自救時，相對于靜脈給藥方式，患者的依從性更好。藥物在鼻腔黏膜的黏附性及對黏膜纖毛毒性的影響，是鼻腔給藥制劑處方設計的基本指標。

2 外用制劑的特點

普萘洛爾外用制劑除軟膏、乳膏、凝膠、貼劑、鼻噴劑等傳統劑型外，還有脂質體、傳遞體及亞微乳等新型載體劑型的報道，局部使用主要用于治療嬰幼兒血管瘤及皮膚黑色素瘤，鼻噴劑通過鼻黏膜吸收發揮全身治療作用。皮膚表皮的角質層是限制體外藥物透皮吸收進入體內的生理屏障，脂溶性和非解離型的藥物更易透過表皮細胞膜。普萘洛爾是芳氧丙醇胺類化合物，因側鏈中有氨基丙醇結構而顯堿性，而在偏堿性環境中存在的游離堿分子形式使其親脂性增強，在經皮吸收過程中溶解在角質層內使濃度升高而在皮膚內聚集，有利于疾病的治療。肖寒露等[28]發現，pH=7．4可能是普萘洛爾透皮吸收制劑的最佳環境，且對嬰幼兒皮膚的刺激性也較小。普萘洛爾為水溶性藥物，透皮吸收程度有限，提高藥物的劑量可能會增加吸收，但也會對皮膚的刺激性更大。因此，加入適當的透皮促進劑能增加透皮吸收率，減少不良反應。有研究表明，油溶性促進劑對于提高普萘洛爾的滲透促進作用優于水溶性促進劑，且不同劑型對透皮促進劑的選擇各有差異[29]。

普萘洛爾外用制劑的發展，在解決口服劑型用量小、起效慢、不良反應多等缺陷時具有獨特的優勢，且制備工藝簡單。藥物直接作用于患處或通過鼻腔噴入發揮局部或全身治療作用，通過透皮或鼻黏膜吸收，能避免肝臟的首過效應和對胃腸道的刺激，也可消除胃腸道消化酶對藥物的破壞。藥物通過皮膚或黏膜不斷擴散、滲透，吸收進入體循環，可維持長效或穩態的血藥濃度，提高生物利用度，減少不良反應。外用給藥方便，患者順應性好，在發生問題時可及時停藥。

3 展望

近年來對普萘洛爾外用制劑的研究取得了一些成果，相繼報道了局部治療血管瘤、皮膚黑色素瘤及發揮全身治療作用的外用劑型等，但均還處于研究階段，用于臨床的制劑還比較局限。如何解決外用制劑中表面活性劑可能引起的毒性反應、制劑穩定性的提高、更多新適應證、外用制劑治療皮膚腫瘤的作用機制等仍還有待進一步探討。從處方的確立到選擇合適的基質，以及為提高藥物透皮吸收率進行的促進劑的篩選，最終確認該劑型的適用范圍，都是耗時久且非常嚴謹的研究。隨著外用新劑型新技術研究的發展，普萘洛爾外用制劑的各項研究成果有望在今后安全、高效地應用于臨床。