神經淋巴瘤病的研究進展

范枝俏 樊文靜 潘耀柱 綜述 白海審校

早在1934年Lhermitte等［1］就提出神經淋巴瘤病（neurolymphomatosis，NL）的概念。2010年國際原發性中樞神經系統淋巴瘤協作組（IPCG）將其定義為原發或繼發于非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）和白血病的惡性疾病，這是以淋巴瘤細胞直接浸犯周圍神經（peripheral nerve，PN）為主的一種疾病。IPCG回顧性分析不同時期5個國家12個中心的50例患者發現NL與90%NHL和10%急性白血病相關。26%NL作為惡性腫瘤的首發表現，可以是系統性淋巴瘤的一部分，也可以是原發于PN。B細胞來源的NHL中NL的發生率為3%，IPCG的中位年齡為55.5（18～80）歲，60%為男性，NHL患者中24%初診為原發性中樞神經系統淋巴瘤（primary CNS lymphoma，PCNSL），病理亞型占比依次為彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）為75.5%、濾泡型淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）為9%、外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTL）為4%和套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）為2%。原發性NL占28%（分別為NHL 79%，PCNSL 14%和白血病7%）而繼發性NL占72%（分別為NHL 64%，PCNSL 25%和白血病11%）。診斷惡性血液病后10個月內發生的NL診斷為繼發性NL。NL患者中位美國東部腫瘤協作組體力狀況評分（ECOG-PS）為2，94%患者繼發于系統性NHL，其中81%具有中高危國際標準化預后指數（international standardized prognostic index，IPI）（存在≥2個預后不良因素）［2］。與IPCG研究相似，有研究表明新診斷的中/高危NHL患者NL的發生率約為3%，在男性中更為常見，并且年齡跨度較大［3］。

近年來，隨著18氟-脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層顯像（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，18F-FDG-PET/CT）的應用，NL檢出率有所提高，58%病例涉及多個PN病變［2］，20%NL診斷早于系統性淋巴瘤［4-5］。由于NL發病率較低，因此早期診斷對于及時行靶向治療較為重要，特別是快速進展的疼痛和不對稱性神經功能缺損的患者，需要高度懷疑NL。治療效果取決于對神經系統并發癥的早期診斷及病理診斷，臨床需要與引起神經病變的其他疾病相鑒別。

1 發病機制

NL多為B細胞來源，少數為NK/T細胞來源。與PCNSL相似發生自身免疫性疾病的頻率高于其他疾病。NL以神經癥狀為主，表明淋巴瘤可能由針對PN的自身反應性B細胞惡性克隆引起。NL的腫瘤細胞以生發中心或后發生中心B細胞為主，病變位置的特異性類似于其他結外形式的NHL，基于靶器官內刺激內源性或外源性抗原的表達，并通過黏附受體介導，包括選擇素（介導束縛）、整和素和趨化因子（介導黏附和遷移）。有研究認為PTL中的神經細胞表達黏附分子CD56與NL發生有關，尚需進一步證實［4］。目前，NL嗜神經的發病機制尚未明確。

2 臨床表現

NL為一種淋巴瘤的罕見表現，其特征為惡性淋巴細胞浸犯顱神經、周圍神經、神經根/叢［1］。根據其與系統性淋巴瘤出現的先后分原發性和繼發性，其中原發性NL作為血液系統惡性腫瘤的首發表現少見，但作為血液系統惡性腫瘤復發或進展的結果，繼發性NL更為多見［2，6］。因此，本文主要介紹以PN損害為惡性血液病首發表現的原發性NL相關臨床特征。除PN損傷性臨床癥狀外，NL的影像不同于放化療或副腫瘤導致的神經損傷［5，7］。受累的神經結構類型包括周圍神經（60%）、脊神經根（48%）、顱神經（46%）和神經叢（40%），多部位受累占58%。根據多項臨床研究中統計的發病率將NL臨床表現分為下述4種：疼痛性多發性神經病變（31%）、無痛性神經病變（28%）、顱神經病變（21%）和單神經病變（15%）［6，8］。疼痛性周圍神經病或神經根病多以腰骶部神經、神經根或整個馬尾神經受累為主，頸部或胸部神經受累少見。下肢放射性疼痛作為上行感覺運動性多神經病變的首發表現，最終導致對稱性下肢或四肢癱瘓。疾病過程類似于單神經病變多發性和孤立性神經叢病，通常在數周至數月內進展，因此易誤診為格林-巴利綜合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）。

無痛性周圍神經病變以早期出現感覺異常、麻木和腱反射消失等癥狀，隨疾病進展繼發下肢無力為主，浸潤神經叢導致早期近端肢體對稱性或斑片狀肌力降低少見。約20%NL患者疾病早期呈孤立性顱神經病變，病變常涉及面、外展、動眼和三叉神經［4］。根據浸潤神經的不同可以表現為雙側或復發性貝爾麻痹、聽力損失、聲帶麻痹、聽神經病和耳靜脈受侵所致耳前疼痛。NL最終傾向于彌漫性浸潤外周神經結構以及腦脊液、腦和脊髓實質［9］。單神經病變最常見于淋巴瘤繼發浸潤坐骨神經。單神經病變可持續多年，但多數患者進展為系統性淋巴瘤［6］。在確診NL之前5個月至2年間，相比疼痛以感覺或運動缺陷等癥狀更為常見。臂叢NL從局灶性遠端單神經病變到多灶性臂叢神經病變，既可作為淋巴瘤的首發表現，也可作為淋巴瘤復發的并發癥［10］。慢性淋巴細胞白血病罕見侵犯PN，僅2例慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocyte leukemia，CLL）繼發浸潤PN的報道［11］，而作為CLL首發癥狀的原發性NL尚缺乏報道。NL累及神經叢/根伴疼痛的臨床表現多樣，多以受累神經叢/根支配肌肉的肌力減退為主要表現，大多被誤診為GBS、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP）等多發性神經病變，結合丙種免疫球蛋白或類固醇治療后癥狀短暫改善，但疾病仍快速進展，從而引起臨床上的關注。

3 鑒別診斷

由于NL可以出現PN損傷的各種表現，通常需要行神經活檢（nerve biopsy，NB）以明確診斷。

3.1 PCNSL

PCNSL為B淋巴細胞來源的一種神經性淋巴瘤，因病變通常局限于腦、脊髓和（或）眼睛，很少在CNS外擴散，MRI表現為腦室周圍均勻增強的圓形腫塊，單獨列為一類特殊的淋巴瘤。但由于PCNSL的嗜神經性，隨疾病進展當腫瘤細胞浸潤PN尤其是顱神經引起神經癥狀時，即可發生繼發性NL。PCNSL以NL多發性顱神經病變為首發表現，逐漸進展為腦實質浸潤的淋巴瘤病，不伴典型的腦室周圍增強腫塊，經腦活檢確診DLBCL并給予化療和類固醇治療后疾病好轉。因此，PCNSL可以表現為浸潤顱神經的繼發性NL［9］。雖然NL很少見，但應將其與顱神經麻痹和眼肌麻痹進行鑒別，原發于眼的NL較為少見［12］，常表現為CIDP的電生理學改變，所以通常需要借助NB病理與副腫瘤性神經病變進行鑒別診斷。原發性NL可以是系統性淋巴瘤及白血病的首發表現，而繼發性NL為系統性或CNS淋巴瘤浸潤外周神經系統（peripheral nerve system，PNS）導致，因此可能伴有腦膜或CNS浸潤［4］。

3.2 副腫瘤性神經病變

DLBCL是最常見發展為NL的淋巴瘤，特別是CD5+DLBCL患者出現PN病變時，無論其臨床癥狀如何均應借助影像學和NB病理與NL相鑒別［13］。浸潤臂叢神經遠端的單神經病變應注意與神經鞘瘤、神經纖維瘤、肥厚性神經炎、神經外膜瘤、多灶性運動神經病和血管炎相鑒別。淋巴瘤中最常見的副腫瘤性神經病變形式為對稱性脫髓鞘性多發性神經病，除了罕見的血管炎性神經病變和早期感覺神經元病，副腫瘤性神經病變傾向于彌漫和對稱分布。相反，多數NL患者存在感覺運動缺陷的不對稱性多發或單神經病變模式。

4 診斷方法

1975年Vital等［14］首次報道了1例通過NB病理確診的NL。1980年，NB成為診斷NL的“金標準”，并且需結合患者神經系統癥狀、影像學、腦脊液分析、神經電生理檢查和隨訪癥狀，由于臨床表現與鄰近腫塊、治療相關神經病變和副腫瘤綜合征的神經受壓等相似，易被誤診。目前，NB仍然為診斷NL的“金標準”，然而PET-CT以其無創和高敏感性成為診斷NL最優的輔助檢查方法。PET-CT能更好地早診斷并同時準確反映NL患者受累神經的數目、范圍、病灶大小、形態和腫瘤活性，為早期無創且敏感的檢查方法。陽性率約為88%～100%，尤以三叉神經根、四肢外周神經、臂叢和腰叢顯像更佳［15-20］。SUV增強的PND還包括惡性腫瘤和周圍神經鞘瘤（peripheral nerve sheath tumor，PNST）的神經周圍擴散；而輻射誘導和炎癥性神經病變SUV減低［5］。既往有淋巴瘤病史的患者出現相應的神經損傷癥狀或MRI陰性，但表現為相關神經癥狀且PET-CT顯示沿神經走行相應區域代謝異常增高時，注意NL診斷和鑒別。NL的MRI影像不具有特異性，主要表現為浸潤性腫塊移位神經束、彌漫性增厚和單個神經束增厚［5］，需要與急性或慢性炎性神經根性神經病，良、惡性外周神經鞘瘤，淀粉樣變性和遺傳性神經病等鑒別，敏感性約為40%～80%［16，21］。僅在增強MRI中檢測出左動眼神經和馬尾神經損傷［16］，因此顱神經病變時MRI優于PET-CT。

腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）檢查為少數NL伴有腦膜轉移時有用的診斷工具，61%CSF表現為蛋白質顯著升高，11%低葡萄糖水平，44%細胞計數升高，40%患者惡性細胞陽性［4］。雖然CSF白細胞計數＜10 μL時支持GBS的診斷，但當白細胞計數＞50 μL時診斷值得商榷［22］。因此，當影像學檢查陰性時發現CSF陽性對診斷具有價值。PCR分析為診斷血液惡性腫瘤的有效方法，但關于其對NB樣品診斷率的數據較少，因此Duchesne等［23］探討NB的PCR分析對15例CSF陰性患者診斷NL是否有益。設計RCT實驗評估其有效性，以炎性浸潤的患者為對照，克隆性檢測顯示單克隆重排率為86.7%，從而證實NB對CSF陰性患者的有效性，并強調基于PCR克隆性檢測的高陽性率評估PNS淋巴瘤細胞浸潤的惡性特征。神經超聲（nerve ultrasound，NU）由于空間分辨率高和評估PN長段的能力應用于PN炎性和腫瘤性疾病鑒別已成為單神經病患者首選的方法［24］。NU在電生理檢查異常的神經中顯示神經增大和血流增加反映了腫瘤浸潤和血管新生，有助于確定活檢部位。因此，有助于早期發現神經病理學異常，成為淋巴瘤和相關外周神經疾病（peripheral nerve disease，PND）患者EDx研究有用的輔助手段［25］。

5 治療及預后

NL的治療包括全身化療和局部放療，伴全身性疾病和CSF浸潤時尚無衡量治療反應的標準，完全緩解（complete remission，CR）表示臨床癥狀和陽性檢查結果消失［6］。由于缺乏NL的標準治療，目前以化療為主［26］。早期診斷并使用類固醇和基于甲氨蝶呤的化療可將平均生存期從1.5個月延長至44個月，并且可能達到CR［27］。全身化療方案包括CHOP、MCHOD、VAC、ProMACE/Cytabom、鞘內（甲氨蝶呤，阿糖胞苷）化療或自體骨髓移植的清髓化療［4］。有研究納入72例NL患者，單一類固醇治療的38例NL中，CR 18例，部分緩解（partial response，PR）13例，完全穩定（stable disease，SD）3例。52例患者在發病后2周至84個月內死亡。發病后2.4～70.0個月，5例持續CR。系統性化療聯合鞘內治療的15例患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）為82%，表明聯合化療的療效顯著［6］。IPCG回顧性分析50例NL患者，表明原發性與繼發性NL的總生存期（overall survival，OS）均為10個月，12、36個月時總生存率分別為46%和24%。由于NL涉及蛛網膜下腔的邊界內部及神經根部。因此，CSF內化療和標準顱腦放射不能全面覆蓋病變區域，因此全身化療至關重要。與以往研究不同，可能由于選擇偏倚90%患者接受治療，系統性化療占70%。甲氨蝶呤對影響神經系統的淋巴瘤有效，并且高劑量給藥時可以穿透血-腦和血-神經屏障，因此NL化療方案的選擇應與之相符［2］。Baehring等［4］研究提示，CSF淋巴瘤浸潤的NL患者，雖然最初鞘內化療成功清除CSF中的腫瘤細胞，但很快出現NL的臨床和影像學表現，提示鞘內注射的藥物可以消除自由漂浮的腫瘤細胞，但無法根除浸潤到近端神經根及其遠端神經內傳播的腫瘤細胞。局部放療可以有效緩解特定神經叢或神經根引起的疼痛。50%～70%患者觀察到臨床（功能恢復，疼痛減輕）和放射學（神經根增大和FDG/PET攝取增強）改善［2］。NL的診斷可能早于系統性淋巴瘤，約73%病例最終進展為系統性淋巴瘤，繼發于NL的淋巴瘤患者預后比系統性淋巴瘤患者差［6-8］。淋巴瘤亞型為神經系統并發癥和損傷類型的預測因素，通常高級別淋巴瘤預后較差并且更容易浸潤神經系統。NK/T細胞淋巴瘤為侵襲性淋巴瘤，鼻型累及CNS較為少見，通常積極治療的情況下疾病仍快速進展。因此，NK/T細胞淋巴瘤結外受累通常與預后不良相關［28］。

6 展望

NL為NHL和白血病的罕見表現類型且可以通過行NB確診，通常結合患者PNS損傷的臨床表現和神經系統電生理檢查、影像學擬診后，即可行經驗性治療。積極治療可以實現部分患者的長期生存，雖然暫無治療共識，但多采用基于惡性淋巴瘤CNS受累的方案。近年來，NL診斷率的提高可能與臨床上對NL的認識和輔助檢查的應用有關，隨著診療技術和臨床醫生對NL認識的提高，其診治和預后會更優。