馬來酸桂哌齊特的合成方法研究進展

侯媛芳

（重慶華森制藥股份有限公司，重慶 401121）

馬來酸桂哌齊特（Cinepazide Maleate，1），化學名稱為（E）-1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂酰基）哌嗪順丁烯二酸鹽，由法國賽諾菲-安萬特制藥公司開發，用于心、腦及外周血管方面疾病的藥物，最早于1974年在法國批準上市，我國于2002年由北京四環制藥最早仿制上市。馬來酸桂哌齊特是一種外周血管擴張劑，廣泛用于心、腦及外周血管方面的疾病：如冠心病，心絞痛，心肌梗塞，下肢動脈粥樣硬化等[1-2]，其化學結構式如下1所示。

本文根據有關馬來酸桂哌齊特的文獻報道合成方法，結合其合成過程中的起始原料，對目標化合物1的合成方法進行綜合描述。

1 合成方法歸納總結

馬來酸桂哌齊特Base的結構主要由兩大基團構成，即3，4，5-三甲氧基肉桂酰基和1-[（1-吡咯烷基-羰基）-甲基]哌嗪基兩部分。因此，本文將根據這兩個主結構片段來進行合成路線的歸納總結。

1.1 合成路線一

合成路線一如圖1所示[3]：以3，4，5-三甲氧基肉桂酸和1-[（1-吡咯烷基-羰基）-甲基]哌嗪為起始原料得到化合物1。該路線合成步驟較少，收率高，但3，4，5-三甲氧基肉桂酸和1-[（1-吡咯烷基-羰基）-甲基]哌嗪價格昂貴，限制了其工業化放大生產。

圖1 合成路線一

1.2 合成路線二

合成路線二如圖2所示[4]：以3，4，5-三甲氧基肉桂酸和四氫吡咯烷為起始原料合成。該路線與路線一相比，不同之處在于將關鍵中間體1-[（1-吡咯烷基-羰基）-甲基]哌嗪的合成工藝往前延伸了兩個合成步驟，避免了購買價格的昂貴中間體，工藝的成本有所降低。……