熱毒寧注射液聯(lián)合甲強(qiáng)龍治療小兒支原體肺炎的療效及其對(duì)TNF-α、IL-8、IL-6及hs-CRP的影響

王國健，許衛(wèi)東，李志武

(1.張家港市第一人民醫(yī)院兒科，江蘇張家港215600；2.鹽城市中醫(yī)院兒科，江蘇鹽城224000)

小兒支原體肺炎是由肺炎支原體引起的急性呼吸道感染伴肺炎[1-2]，病原體主要通過飛沫傳播，在肺炎支原體侵入呼吸道黏膜后，會(huì)通過其頂端結(jié)構(gòu)吸附于易感宿主的細(xì)胞膜的受體上，損傷細(xì)胞膜，釋放毒性物質(zhì)進(jìn)而引起細(xì)胞死亡，對(duì)組織造成損傷。該疾病近年來的發(fā)病率持上升趨勢(shì)，尤其在秋季的發(fā)病率最高，癥狀是以發(fā)熱、咳嗽為主，而且病情重、病程長，嚴(yán)重者可以導(dǎo)致多個(gè)器官衰竭，甚至造成死亡[3]。臨床上治療小兒支原體肺炎一般采用抗生素治療，大多采用以阿奇霉素為代表的大環(huán)內(nèi)脂類抗生素，但可引起患兒消化道癥狀、皮膚過敏及肝功能損害等不良反應(yīng)，因此目前臨床上越來越注重中藥治療。我科室近年來采用熱毒寧注射液聯(lián)合甲強(qiáng)龍治療小兒支原體肺炎，收到了很好的治療效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料隨機(jī)選取2014年4月至2016年4月來張家港市第一人民醫(yī)院兒科就診的105例門診及住院的支原體肺炎患兒，患兒的病癥符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第7版制定的小兒支原體肺炎肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，臨床表現(xiàn)多為刺激性咳嗽，發(fā)熱，咯痰，呼吸困難，肺內(nèi)聞及干、濕啰音；等呼吸道癥狀為主，肺部體征可不明顯，X線胸片均有肺炎改變，血清MP-IgM陽性。按照隨機(jī)數(shù)表法將患兒分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組患兒53例，年齡0.9～8.5歲，病程3～8 d，體溫38.0℃～39.5℃。觀察組患兒52例，年齡1.0～9.0歲，病程3～9 d，體溫38.1℃～39.4℃。兩組患者治療前的性別、年齡、癥狀、病程及發(fā)熱等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

1.2 治療方法兩組患兒均給予化痰止咳治療，高熱患兒給予退燒藥物治療或物理降溫等對(duì)癥基礎(chǔ)治療。對(duì)照組：阿奇霉素(江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥廠，批號(hào)國藥準(zhǔn)字H20020342)10 mg/kg1·d，以0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液，使最終阿奇霉素濃度為1.0～2.0 mg/mL靜脈滴注，滴注時(shí)間不少于60 min，1次/d，連用3 d，隔4 d后口服阿奇霉素顆粒劑3 d，療程為10 d。觀察組：熱毒寧注射液(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20050217)0.2～0.4 mL/kg，最高劑量不超過250 mg，以5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250 mL稀釋后靜脈滴注，控制滴速每分鐘30～60滴，1次/d，療程為5 d；在此基礎(chǔ)上采用甲強(qiáng)龍(Pfizer Manufacturing Belgium NV進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20130301)1 mg/kg，1次/d，靜脈滴注治療3 d后，改口服甲強(qiáng)龍，1周內(nèi)減停藥。

1.3 觀察指標(biāo)在整個(gè)治療過程中，每天觀察兩組患兒的發(fā)熱消失時(shí)間、喘息消失時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間及平均住院時(shí)間；分別于治療前1天及治療結(jié)束后一天采集兩組患兒空腹靜脈采血，收集血液標(biāo)本，檢測(cè)血清中的腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素8(IL-8)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的水平，比較兩組患兒的臨床治療效果及治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]痊愈：治療5 d后病情完全恢復(fù)，體溫恢復(fù)正常，咳嗽消失，肺部聽診未聞濕性啰音，且1周內(nèi)未見反復(fù)，10～14 d復(fù)查胸X線片陰影吸收，恢復(fù)正常，血常規(guī)連續(xù)檢測(cè)2周正常；顯效：治療5 d后病情基本緩解，體溫趨正常，咳嗽減輕，肺部啰音開始消散，但血常規(guī)或胸部X線片其中有1項(xiàng)未恢復(fù)正常；有效：治療5 d后病情好轉(zhuǎn)，但體溫、咳嗽、肺部啰音等癥狀、血常規(guī)、胸部X線片均未恢復(fù)正常；無效：治療5 d后臨床癥狀完全沒有變化甚至加重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的臨床療效比較治療后，觀察組患兒的治療總有效率達(dá)91.4%，明顯高于對(duì)照組的75.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.93，P=0.01)，見表2。

表2 兩組患兒的臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患兒的癥狀消失時(shí)間及平均住院時(shí)間比較觀察組患兒的臨床癥狀消失時(shí)間及平均住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患兒的癥狀消失時(shí)間及平均住院時(shí)間比較(d±s)

表3 兩組患兒的癥狀消失時(shí)間及平均住院時(shí)間比較(d±s)

組別例數(shù)對(duì)照組觀察組t值P值53 52退熱時(shí)間2.9±0.7 1.9±0.6 7.85 0.00喘息消失時(shí)間4.1±1.2 2.8±0.7 6.76 0.00咳嗽消失時(shí)間3.7±1.1 2.5±0.9 6.11 0.00肺部啰音消失時(shí)間3.8±1.4 2.3±0.8 6.72 0.00平均住院時(shí)間7.3±1.8 5.4±1.4 6.03 0.00

2.3 兩組患兒的血清中炎性因子水平比較經(jīng)治療后兩組患兒血清中的TNF-α、IL-8、IL-6及hs-CRP的水平均顯著降低，且觀察組比對(duì)照組降低幅度更明顯，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患兒血清中炎性因子水平比較(ng/L±s)

表4 兩組患兒血清中炎性因子水平比較(ng/L±s)

注：與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.05。

組別對(duì)照組IL-6 28.37±5.24 22.94±4.67 5.63 0.00 29.11±5.38 18.42±3.93a 11.57 0.00例數(shù)53觀察組52時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值TNF-α 7.36±3.44 5.96±2.37 2.44 0.02 7.53±2.89 3.62±1.41a 8.84 0.00 IL-8 10.21±3.75 8.66±3.49 2.20 0.03 10.36±3.07 6.99±2.48a 6.19 0.00 hs-CRP 46.29±6.35 38.61±5.09 6.87 0.00 47.08±6.42 31.37±4.43a 14.45 0.00

2.4 兩組患兒的不良反應(yīng)比較治療過程中觀察組患兒出現(xiàn)輕度腹瀉2例，惡心嘔吐1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.7%；對(duì)照組患兒出現(xiàn)輕度腹瀉5例，惡心嘔吐5例，白細(xì)胞降低3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為24.5%；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.30，P＜0.05)。但兩組均在停藥后自行緩解，不影響治療。

3 討論

支原體肺炎也稱原發(fā)性非典型肺炎，是小兒常見的呼吸道感染疾病，該疾病由支原體感染引起，臨床表現(xiàn)為頑固性劇烈咳嗽，伴隨呼吸困難、喘憋、哮鳴音等肺部炎癥[3]。該病起病急、病程長、病情重，不僅是學(xué)齡兒童也是嬰幼兒最易感染的一種肺炎，如果不及時(shí)進(jìn)行治療，其不僅會(huì)損害小兒的呼吸系統(tǒng)，還會(huì)影響患兒其他臟器的正常功能，甚至危及生命安全[6-7]。目前臨床上主要采用抗生素類治療小兒支原體肺炎，臨床實(shí)踐也證明如阿奇霉素及紅霉素等藥物對(duì)于小兒支原體肺炎的治療效果也較好，但也會(huì)引起一些不良反應(yīng)。近年來臨床越來越多采用中西醫(yī)結(jié)合治療小兒支原體肺炎，熱毒寧注射液就是其中的一種治療效果非常好的中藥。熱毒寧是由金銀花、梔子、青蒿等組成，具有疏風(fēng)解表，清熱解毒的功效。青蒿為菊科植物，味苦、辛，性寒，可清透虛熱、解暑、涼血、截瘧等。現(xiàn)代藥理研究證明，青蒿中的青蒿素、青蒿醚及青蒿琥酯等成分均具有促進(jìn)機(jī)體細(xì)胞的免疫作用，其中雙氫青蒿素具有抗炎及對(duì)T細(xì)胞、B細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用，能夠降低IL-1、IL-6、IL-8等，還能阻止淋巴細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期[8]。青蒿對(duì)多種細(xì)菌、病毒具有較大的殺傷作用，同時(shí)還可以解熱、鎮(zhèn)痛，與金銀花有協(xié)同作用，使得退熱作用迅速而持久。金銀花味甘，性寒，可清熱解毒，疏風(fēng)散熱，金銀花可以促進(jìn)白細(xì)胞吞噬作用，又有明顯抗炎解熱的作用。梔子味苦，性寒，瀉火除煩，涼血解毒，可瀉三焦火邪；藥理研究顯示其對(duì)金黃色葡萄球菌等有抑制作用。甲強(qiáng)龍是長效糖皮質(zhì)激素，可以有效抑制免疫反應(yīng)，還能減少炎性因子的滲出，加快肺部實(shí)變吸收，減少閉塞性細(xì)支氣管炎的發(fā)生，降低氣道高反應(yīng)性，進(jìn)而也能減少喘息的發(fā)作；其優(yōu)點(diǎn)是可以不經(jīng)肝臟代謝，并且水鹽代謝干擾較小，激素受體親合力高，抗炎作用強(qiáng)。

肺炎支原體可以刺激淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，如IL-6、IL-8、TNF-α及hs-CRP等參與支原體肺炎的發(fā)生、發(fā)展，并且與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[9-10]。IL-6是由T細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞合成分泌的一種能活化T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)因子，同時(shí)還能介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，在IL-6濃度很高時(shí)可以抑制機(jī)體內(nèi)T細(xì)胞的合成，并且促進(jìn)B細(xì)胞的大量增殖，進(jìn)而導(dǎo)致免疫損傷。IL-8是目前已知作用最強(qiáng)的白細(xì)胞趨化因子，已有研究顯示IL-8可以趨化、激活中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞，并且對(duì)肺部中性粒細(xì)胞的浸潤也有著非常重要的作用[11-12]。TNF-α由單核巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞分泌的前炎癥因子，并且參與機(jī)體中的炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答，是免疫調(diào)節(jié)的重要組成部分，具有雙重生物學(xué)功能。TNF-α在炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的趨化作用及其局部浸潤，高表達(dá)的TNF-α?xí)?dǎo)致局部出現(xiàn)炎性反應(yīng)，并進(jìn)而造成人體器官和組織損傷[13-15]。hs-CRP是一種反映機(jī)體急性炎癥程度的反應(yīng)蛋白，其濃度與機(jī)體的感染程度成正比，而且不受機(jī)體的其他因素的影響，所以使用hs-CRP來反映炎癥的程度會(huì)更優(yōu)于其他代表物質(zhì)[13]。本研究首次用熱毒寧注射液聯(lián)合甲強(qiáng)龍治療小兒支原體肺炎，結(jié)果顯示，治療后對(duì)照組患兒的發(fā)熱、咳嗽、喘息、肺部啰音消失時(shí)間及平均住院時(shí)間與觀察組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；對(duì)照組的總有效率顯著低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療后兩組患兒血清中的TNF-α、IL-8、IL-6及hs-CRP的水平均顯著降低(P＜0.05)，并且對(duì)照組比觀察組的降低幅度更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療過程中觀察組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組不良反應(yīng)均在停藥后自行緩解，不影響治療。

綜上所述，熱毒寧注射液聯(lián)合甲強(qiáng)龍能協(xié)同抑制炎癥，提高臨床療效，同時(shí)，也可以抑制不良反應(yīng)，具有重要的臨床意義，值得在臨床廣泛應(yīng)用。但遺憾的是，本研究中樣本數(shù)目較少，具有一定的局限性，在未來的研究工作中需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究，以期為臨床有效治療小兒支原體肺炎提供強(qiáng)有力的理論和臨床應(yīng)用支持。

[1] To KK,Chan KH,Fung YF,et al.Azithromycin treatment failure in macrolide-resistantMycoplasma pneumoniaepneumonia[J].Eur Respir J,2010,36(4):969-971.

[2] 師翠云.小兒支氣管肺炎的臨床診治新進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2013,10(8):24-25.

[3] 杜惠容,王遠(yuǎn)明.阿奇霉素序貫療法聯(lián)合熱毒寧注射液治療小兒支原體肺炎臨床觀察[J].河北醫(yī)藥,2011,33(19):2944-2945.

[4] 張正榮.阿奇霉素治療小兒支原體肺炎42例療效觀察[J].兒科藥學(xué)雜志,2012,18(2):20-22.

[5] 吳偉波,陳倩.阿奇霉素聯(lián)合特步他林霧化吸入治療小兒支原體肺炎的臨床療效[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2014,30(6):475-477.

[6] 李保華.阿奇霉素聯(lián)合細(xì)辛腦治療支原體肺炎100例臨床觀察[J].吉林醫(yī)藥,2013,34(10):1873．

[7] 吳鐵峰,吳繼紅,耿喜榮,等.加味麻杏石甘湯合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,23(3):238-239.

[8] 史保權(quán),黃晉紅,劉彩霞,等.熱毒寧注射液聯(lián)合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的臨床研究[J].武警醫(yī)學(xué),2015,26(5):479-481.

[9] 李壽軍,張?jiān)?武能舜,等.小兒支原體肺炎IL-6、IL-10、TNF-α檢測(cè)及其與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系[J].南昌大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2012,52(8):35-37.

[10] 柯莉芹,王鳳美,李銀潔,等.兒童肺炎支原體肺炎流行病學(xué)特征[J].中國當(dāng)代兒科雜志,2013,15(1):33-36.

[11] 喬紅梅,龐煥香,張?jiān)品?等.肺炎支原體肺炎患兒IL-6,IL-10,TNF-α的變化[J].臨床兒科雜志,2012,30(1):59-61．

[12] 龐煥香,喬紅梅,成煥吉,等.支原體肺炎患兒肺泡灌洗液中TNF-α,IL-6,IL-10水平檢測(cè)及意義[J].中國當(dāng)代兒科雜志,2011,13(10):808-810.

[13] 王良軍.中西醫(yī)結(jié)合治療小兒支原體肺炎風(fēng)熱郁肺型64例臨床觀察[J].中醫(yī)兒科雜志,2016,12(1):34-37.

[14] 張衛(wèi)民,王歡,邵新華.TNF-α和GM-CSF在急性肺損傷患者血清中的變化及意義[J].廣東醫(yī)學(xué),2013,34(18):2834-2835.

[15] 豐浩榮,葛偉,許鵬程.霧化吸入氯胺酮對(duì)機(jī)械通氣致肺損傷家兔TNF-α、IL-6、IL-10的影響[J].浙江創(chuàng)傷外科,2013,18(6):826-829.