阿羅洛爾聯合纈沙坦氫氯噻嗪治療老年頑固性高血壓臨床療效及安全性分析

陳躍武，劉先霞，陳磊，陳家顯，張遠生，趙勇，吳學正，吳小燕，陳衛衛

(海南醫學院第二附屬醫院心血管內科海南海口570000)

近年在全球范圍內高血壓發病率呈逐年上升趨勢，其后期帶來的心、腦、腎等靶器官損害等問題也愈發增多，甚至致殘、致死，嚴重威脅全球人類健康。最新數據顯示目前我國城鄉居民高血壓發病率高達18.8%，其中老年人，特別是60歲以后發病率更是高達60%～80%[1]。2016年中國居民健康報告目前我國高血壓人群數高達2.5億之多；然而更為嚴峻的是目前臨床上對高血壓人群治療仍不理想，特別是對頑固性高血壓(resistant hypertension，RH)的控制率更是令人擔憂，此類患者占高血壓總數的20%～30%[2]，其臨床主要表現為給予多種抗高血壓藥物聯合用藥后血壓仍居高不下，后期容易造成心血管事件(主要是心梗、心衰)、腦血管意外及尿毒癥等各種嚴重并發癥，甚至危及患者生命，同時給患者家庭、社會帶來巨大經濟負擔；因此臨床學者們不斷在探討如何采取一種有效且簡便的聯合降壓方案使此類患者血壓能夠達標，從而減少各類心腦血管事件的發生具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象入選對象為2013年1月至2015年12月海南醫學院第二附屬醫院心內科收治的老年頑固性高血壓患者90例，男性48例，女性42例；年齡60～94歲，平均(76.3±5.2)歲；高血壓病程2～23年，平均(12.3±6.1)年。入選標準：①臨床確診為頑固性高血壓(亦稱難治性高血壓)，根據2010年中國高血壓防治指南定義為：明確診斷的高血壓患者在醫生指導下采用積極改善生活方式的基礎上應用了包括利尿劑在內的3種聯合降壓藥物規范化治療后，血壓仍未達標，在140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)之上，或至少需要4種藥物才能使血壓達標[2]；②年齡≥60歲；③無嚴重的其他系統疾病及肝、腎功能減退(谷丙轉氨酶升高超過正常值上限的2倍，血清肌酐≥150 μmol/L)等；④排除各類繼發性高血壓、嚴重心力衰竭；⑤心率≥60次/min，無β受體阻滯劑應用禁忌。入選對象均由本人或家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 分組及給藥方法按住院前后順序采用隨機隊列方法分配，將患者分為A組、B組、C組，每組30例。三組患者在性別、年齡、病程長短、基礎血壓、心率及體重指數等基線數據方面差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1，具有可比性。擬入組患者在住院后根據個人血壓及臨床情況停用原口服降壓藥物3～5 d作為引入期，隨后分組給予降壓藥物口服：A組：纈沙坦氫氯噻嗪片(北京諾華制藥有限公司生產)，80 mg+12.5 mg/次，1次/d；B組：鹽酸阿羅洛爾(日本住友醫藥公司生產)，5 mg/次，2次/d，分別于8:00和20:00服用，2～3 d后視患者有無副作用(如體位性低血壓)逐漸加量至10 mg，2次/d；C組：鹽酸阿羅洛爾聯合纈沙坦氫氯噻嗪片治療，兩藥劑量及服用方法同A、B組，連續用藥4周；用藥期間生活規律、清淡飲食、適量運動、避免情緒波動。

表1 各組患者基線資料比較

1.3 觀察指標

1.3.1 一般情況及檢查指標所有患者入組前詳細記錄病史并進行體格檢查，檢查血、尿常規及肝腎功能(包括谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、肌酐、尿酸)、空腹血糖、血脂(包括總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇)、電解質(包括血鉀、鈉、氯)及心電圖并詳細記錄。用藥期間觀察有無副作用及特殊不適癥狀、治療4周末再次測定以上指標。

1.3.2 血壓及心率觀察分別在治療前及治療第二周末、第4周末，檢測收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)。所有患者均使用臺式水銀柱血壓計測量，測量時間為每日當天服藥前(8:00～9:00)，平靜狀態下每隔10 min測量一次右上肢血壓血壓及心率，取3次血壓及心率測量值的平均值并記錄。

1.4 用藥療效判定參照《2010中國高血壓防治指南》標準[2]：①顯效：研究對象經藥物治療后舒張壓下降10 mmHg以上且達到正常水平，或者收縮壓(SBP)下降20 mmHg以上；②有效：研究對象經藥物治療后舒張壓(DBP)下降10 mmHg以內且降至正常水平，或者SBP下降10～18 mmHg且未達到正常水平；若患者為單純性收縮期高血壓，則SBP下降須達到30 mmHg以上；③無效：經臨床藥物治療后血壓水平與治療前無任何變化。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.5 統計學方法所有基線數據及用藥后數據輸入SPSS18.0軟件包處理。計量資料以均數±標準差(±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用t檢驗。計數資料以例數(構成比)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪情況至本試驗結束時共計有合格病例83例，其中失訪5例，1例高齡患者并發急性腦卒中退出試驗，另1例患者并發急性心肌梗死而退出試驗，最后獲得A組27例、B組27例、C組29例。

2.2 各組治療后降壓療效及心率變化治療第二周及第四周末時三組患者血壓均有明顯下降，給藥降壓至第四周末時，A組、B組、C組血壓(SBP/DBP)分別降至(142.7±8.1)mmHg/(96.3±4.2)mmHg、(140.8±9.7)mmHg/(93.5±9.3)mmHg、(138.7±6.6)mmHg/(82.7±5.4)mmHg，其中C組(92.1%)降壓總有效率明顯高于A組(73.7%)和B組(78.9%)，差異有統計學意義(P＜0.05)，B組及C組心率較治療前基線血壓水平均有下降，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 各組患者治療前后血壓及心率變化(±s)

表2 各組患者治療前后血壓及心率變化(±s)

注：與同組基線數據比較，aP＜0.01，bP＜0.05；與A組比較，cP＜0.05。

組別A組例數27 B組27 C組29指標SBP(mmHg)DBP(mmHg)心率(次/min)SBP(mmHg)DBP(mmHg)心率(次/min)SBP(mmHg)DBP(mmHg)心率(次/min)基線162.7±1.3 108.3±6.1 78.0±7.0 159.5±12.4 104.2±13.1 79.0±6.0 170.2±11 106.6±9.9 82.0±6.0 2周末153.4±0.1a 102.4±4.9a 80.0±6.0 150.6±11.4a 98.4±10.6b 72.0±4.0c 148.7±7.3ac 92.7±6.3ac 70.0±6.0ac 4周末142.7±8.1a 96.3±4.2a 76.0±4.0 140.8±9.7a 93.5±9.3b 62.0±5.0ac 138.7±6.6bc 82.7±5.4ac 65.0±3.0ac F值27.474 36.98 3.208 18.757 6.273 76.792 103.467 75.117 81.988 P值＜0.001＜0.001 0.046＜0.001 0.003＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 各組治療前后生化指標檢測情況三組患者治療4周后各項生化指標顯示：與治療前的基線資料相比，各項指標包括血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、尿酸、血鉀、尿酸等指標均無明顯變化，差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 各組患者治療前后生化指標比較(±s)

表3 各組患者治療前后生化指標比較(±s)

組別A組例數27 B組27 C組29時間治療前4周后t值P值治療前4周后t值P值治療前4周后t值P值血糖(mmol/L)5.8±0.5 5.9±0.6 0.665 0.509 5.5±0.6 5.4±0.9 0.480 0.633 5.3±0.4 5.5±0.8 1.204 0.234甘油三酯(mmol/L)1.7±0.5 1.6±0.7 0.604 0.548 1.4±0.3 1.5±0.8 0.608 0.546 1.7±0.3 1.6±0.7 0.707 0.482總膽固醇(mmol/L)5.8±1.8 5.9±1.6 0.216 0.830 6.1±1.4 6.0±0.7 0.332 0.741 5.6±1.2 5.4±0.9 0.718 0.476低密度脂蛋白(mmol/L)2.6±0.6 2.8±0.8 1.039 0.304 2.3±0.2 2.4±0.5 0.965 0.339 2.1±0.5 2.0±0.6 0.689 0.493尿酸(μmol/L)286±38.3 295±41.6 0.827 0.412 304±46.5 322±37.5 1.566 0.123 298±42.1 287±43.2 0.982 0.330血鉀(mmol/L)4.3±1.4 3.9±1.5 1.013 0.316 3.8±1.0 3.9±0.3 0.498 0.621 4.0±1.2 3.9±0.5 0.414 0.680肌酐(μmol/L)78.6±5.8 82.4±6.7 1.282 0.285 96.5±8.2 92.8±8.8 1.598 0.116 88.3±3.8 86.8±4.4 1.389 0.170

2.4 不良反應發生情況所有完成試驗患者均未出現嚴重不良反應。C組有1例患者出現輕度不良反應，表現為頭暈及惡心癥狀，經及時對癥處理后好轉，A組及B組未見任何不良反應，三組不良反應發生率差異無統計學意義(P＞0.05)。

3 討論

老年頑固性高血壓發生機制可能與患者高齡、大動脈管壁的彈性較差及不良生活習慣、醫生處方聯合用藥方案、繼發性高血壓等多種因素相關。在高血壓的發生發展之中交感神經張力增高是重要機制之一，研究顯示頑固性高血壓患者有交感神經過度激活的現象，中樞性交感活性增加導致血液中兒茶酚胺類物質釋放增加，連鎖性引起外周腎素-血管緊張素系統張力增加，是此類患者血壓難以控制的重要機制之一[3]。此外，頑固性高血壓患者往往程多較長、血壓居高不下，且已有一定的靶器官受累情況，特別是腎功能受損，更加增加了血壓控制的難度[4-5]。

現階段國內外高血壓診治指南推薦的一線降壓藥物類型有利尿劑、鈣離子拮抗劑(CCB)、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)和β受體阻滯劑共五類藥物，而腎上腺素能受體(包括α和β受體)阻滯劑屬于二線用藥[2]。長期臨床研究表明，對于頑固性高血壓，在臨床上采取聯合用藥方案即可減少服用藥物的劑量及次數，在拮抗藥物間的不良反應的同時協同增強發揮藥物的降壓作用，這樣在一定程度上強化了患者臨床依從性。臨床上現階段亦不乏出現多種復方制劑，常見的有ACEI與利尿劑復方制劑、ARB與利尿劑聯合、ARB與CCB聯合，α受體阻滯劑與β受體阻滯劑聯合等多種復方制劑；這些復方制劑在一定程度上給患者帶來了便利性并減少了費用，減少了服藥次數，使患者更易于接受[5]。

纈沙坦氫氯噻嗪是目前臨床上常用的ARB與利尿劑組合復方制劑，其阻斷血管緊張素Ⅱ受體作用可擴張動脈，降低外周血管阻力，而其小劑量利尿劑又可減少血容量，從而減輕前負荷，兩者聯合具有協同作用，在降低血壓的同時又減輕了高血壓帶來的靶器官損傷[6]。鹽酸阿羅洛爾是第三代腎上腺素能受體阻滯劑復方制劑，其藥理作用是對α受體和β受體都具有一定的阻滯作用，兩種受體的阻滯作用比為8:1，其降壓機制作用主要依賴于體內α受體阻滯，表現為直接擴張外周中小動脈，降低外周血管阻力，發揮其強效的降壓效果，且通過阻斷α受體而給代謝帶來有益作用，因此在一定程度上抵消了β受體阻滯劑可能對糖、脂代謝產生的不利影響[7-8]；此藥物同時阻滯β受體作用，一方面表現為負性頻率、負性肌力、負性傳導，可使高血壓患者心率在一定范圍內減慢、心肌收縮力減弱、心排輸出減少，從而降低患者血壓；同時β受體阻滯劑還可一定的抑制交感神經激素分泌和RAAS的激活而發揮降壓作用，因此可增強協同降壓作用，而減少副作用的發生[9]。

本研究結果顯示，鹽酸阿羅洛爾與纈沙坦氫氯噻嗪聯用能有效地降低臨床上頑固性高血壓患者的血壓水平，同時可在一定程度內減慢心率，從而發揮β受體阻滯劑的心臟保護作用；臨床觀察對象治療4周末時血壓能有效降至目標值以下，與國內報道的小規模研究結果大致相同[10-11]。同時本研究進一步證實這一聯合用藥方案對患者肝功能、腎功能及血脂、血糖、電解質、尿酸等指標并無明顯影響，特別是對于已經有高血壓腎病出現蛋白尿的患者可有效發揮ARB的腎臟保護作用。由于兩種藥均為復方制劑，減少了患者服藥量及服藥次數，從而在一定程度上提高了老年患者治療依從性，故不失為臨床治療老年頑固性高血壓的一種良好、有效、安全的聯合用藥方案。

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