腎損害相關指標與糖尿病視網膜病變關系的研究進展

康莉 ，羅向霞 ，楊敏 ，邰銀萍

糖尿病引發的微血管并發癥，主要涉及視網膜和腎臟[1]。DR為造成視力障礙甚至失明的主要原因之一，嚴重影響著患者的視覺質量；DKD是導致終末期腎病的重要原因，造成沉重的社會負擔。近年來許多研究致力于DR與DKD發生發展的密切關系及兩者的防治，發現了與兩者相關的共同危險因素，主要包括：血壓、血糖控制水平、易感基因、病程、血脂水平等；以及兩者的發病機制由糖基化終末產物、細胞因子、氧化應激等因素共同起作用[2]。但兩者的發病機制仍存在差異性。若能發現DR與DKD發生發展的共同早期敏感指標，將可廣泛應用于臨床篩查及檢出早期糖尿病性視網膜、腎損害。

目前，大量研究表明β2微球蛋白（Beta 2 microglobulin,β2-MG）、血清胱抑素 C（Cystatin C,CysC）、同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）是提示初期腎臟受損的靈敏指標，與DR發病亦有一定關系。本文現將近幾年的相關研究綜述如下。

1 DR與DKD的一致性

DR與DKD同屬糖尿病常見的、主要的微血管并發癥，兩者有相似的發病機制，且兩者往往同時存在，其病變程度亦表現出一致性[3]。多項研究結果表明DR和DKD的發生、發展具有密切的關系。

一項針對1433名糖尿病及并發癥患者的流行病學調查顯示：394例糖尿病腎病患者有35%伴有視網膜損害；而在315名視網膜病變的患者中，有44.1%的患者并發糖尿病腎病，提示DR與DKD二者常相互并存[4]。Ahmed MH[5]等招募316名糖尿病患者，對其糖化血紅蛋白、尿蛋白、血脂譜及腎功能進行檢驗，發現血清肌酐、血尿素與視網膜病變顯著相關，在視網膜病變患者中腎病發生率為35.6%，表明腎病與視網膜病變的發生有顯著相關性。趙大偉等[6]研究表明，DKD嚴重程度隨著DR的損傷情況逐漸加重，兩者的發生發展呈正相關性，提示DR的出現在一定條件下能夠預測腎臟損傷的程度。Zhang J等[7]的一項橫斷面研究中，將250例糖尿病患者經過腎活檢檢查分為2組：無DKD組130例，DKD合并DR組120例。采用logistic回歸分析法確定了蛋白尿、估算腎小球濾過率 （e–GFR）、腎小球疾病的嚴重程度以及糖尿病病程>10年與DR的發生顯著相關；并使用Cox回歸評估DR對腎臟的影響，結果表明DR與腎小球疾病的嚴重程度密切相關，DR是DKD患者腎臟預后的獨立危險因素，提示DR可預測糖尿病和DKD患者的腎臟預后。

2 DKD相關指標與DR的關系

2.1 血清胱抑素C（CysC）與DR

多項研究報道CysC是一種準確的糖尿病腎病生物標志物，具有良好的敏感性和特異性[8-9]。因為CysC的編碼基因無組織特異性，故在機體內以恒定不變的速率產生，所以血清CysC是反映腎小球濾過率的穩定指標。同時有研究指出，相比血肌酐、尿肌酐等用于腎小球濾過率的計算，血清CysC的穩定性較好，不受性別、年齡、身高、炎癥和大多數藥物的影響，且不易被肌肉量影響而備受青睞，現已研發出基于CysC計算腎小球濾過率的計算公式[10-11]。

有研究發現，視網膜色素上皮層是分泌CysC的主要部位，CysC在黃斑變性的發病機制中起著重要作用；此外，CysC還可能參與動脈壁重塑、新血管形成，炎癥反應以及神經性疾病的發病過程[12-13]。動物實驗表明CysC同樣表達于大鼠的視網膜及玻璃體細胞中[14]。陳璐等[15]對360例糖尿病患者進行研究，發現患者年齡、病程長短及CysC水平是引發糖尿病視網膜病變的關鍵因素，可見，CysC水平的變化在一定程度上有助于糖尿病視網膜病變的早期診斷和治療；提示CysC水平高、病程長、年齡大的患者更易發生糖尿病視網膜病變。He R等[16]研究表明，CysC水平的升高與DR的損害程度呈正相關，隨著CysC濃度升高，嚴重視網膜病變的發生率顯著增加，證實了CysC是反映DR嚴重程度的有效且方便檢測的生物學指標。吳冬波[17]等研究表明血清胱抑素C水平升高與DR的發生相關，多元回歸分析顯示高胱抑素C血癥是DR的危險因素之一，提示CysC濃度升高對糖尿病微血管并發癥的出現有預測作用，可能有利于及早發現糖尿病引發的視網膜損害。

2.2 同型半胱氨酸（Hcy）與DR

Hcy是食物中蛋氨酸衍生的含硫氨基酸，腎臟是合成代謝的主要場所。Hcy作為DKD和心血管疾病的新興危險因素，引起了許多學者的關注。與此同時，研究發現高同型半胱氨酸血癥與視網膜病變、黃斑病變、視神經萎縮以及視網膜血管硬化等眼病有一定相關性[18]。然而，Hcy在視網膜病變中的作用機制尚不清楚。有學者認為其可能機制包括：Hcy升高可損害血管內皮，導致氧化應激，促進血栓形成，加重組織缺氧，進一步封閉糖尿病視網膜病變中的毛細血管床，使視網膜病變的發生發展更趨惡化[19-20]；Hcy還可致使平滑肌細胞的過度生長，進而影響細胞外基質[21]。因此，高同型半胱氨酸通過以上致病環節引發糖尿病視網膜病變。

Srivastav K等[22]的一項前瞻性研究，將60例糖尿病患者按照有無視網膜病變及黃斑水腫分為3組，檢測各組患者血清Hcy等生化指標，并測量視網膜神經纖維層厚度，結果顯示：DR的嚴重程度與血清Hcy水平的升高有相關性；首次證實了Hcy水平升高可使視網膜神經纖維層厚度變薄，DR病情亦隨之加重。Fotiou P等[23]研究發現，合并視網膜病變患者血清Hcy水平明顯高于非糖尿病視網膜病變（NDR）患者，回歸分析顯示，Hcy是DR的一個獨立危險因素；這與同期XuC等[24]進行的一項Meta分析結果相一致，表明高同型半胱氨酸血癥是DR的危險因素，提示Hcy水平在DR的形成中具有重要作用。Ganapathy[25]等研究是用基因突變的方法讓糖尿病大鼠血中的Hcy上升。結果顯示：DR組間及DR與正常對照組間比較差異具有統計學意義，提示Hcy有可能作為糖尿病早期眼內并發癥的敏感的反應指標，也是很可靠的指標。

2.3 β2微球蛋白（β2-MG）與DR

β2-MG是一種血清蛋白質，在機體內含量極微。正常人群中β2-MG的合成和在細胞膜上的釋放是平衡的，β2-MG是可以從腎小球中自由濾過的，而且大部分會在腎小管被吸收，在正常情況下，這種物質的排泄量也很小[26]。β2-MG的相對分子質量較小，所以能夠順利穿過毛細血管壁，再加上其合成速度恒定，腎臟是其唯一排泄途徑，方便測定，所以測定β2-MG有利于早期發現腎小球濾過功能異常，其靈敏度高于常規血肌酐測定，是DKD的早期診斷重要指標之一[27]。有研究顯示DR患者的尿β2-MG明顯升高[28]。董鵬[29]等研究發現，尿β2-MG的含量在糖尿病的視網膜病變的Ⅲ期較Ⅱ期高，其余組間差異沒有統計學意義，說明尿β2-MG的升高與DR分期之間并沒有直接聯系。袁欣欣等[30]收集2321例糖尿病患者，根據是否伴有視網膜病變分為DR組和NDR組，檢測各組患者尿β2-MG等指標，研究發現尿β2-MG是DR發生的獨立危險因素，提示早期檢測尿β2-MG有助于DR的及早診斷，是預測DR發病的可靠指標，值得臨床推廣。

目前大量研究證實DR與DKD存在一定的相關性，腎臟敏感指標在一定程度上可以用來監測、預防DR的發生發展以及早期治療，但由于單種指標的敏感度和特異性均較低，因此應兩種指標或者三種指標聯合起來綜合評估。有研究顯示Hcy和CysC有密切的相關性，兩者在微血管損傷中可能存在著協同的作用[31]。此外，胡麗[32]等對DR患者血清CysC、β2-MG水平進行檢測，發現血清CysC、β2-MG與糖尿病視網膜病變明顯相關，說明聯合檢測CysC、β2-MG水平對DR的診治有重要作用。

3 展望

基于DR與DKD二者之間的一致性，腎損害敏感指標CysC、Hcy及β2-MG與DR的發生發展有密切關系，三者聯合檢測可用來檢測DR與DKD的發生發展，可廣泛應用于臨床篩查及檢出早期DR及腎損害。但是二者的病理改變不同，也具有各自不同的影響因子。加之目前二者診斷方法的不同及DKD診斷手段的缺陷，從而使其在臨床上表現出不一致性。因此，我們應該正確認識DR和DKD間的關系，在臨床中進一步研究二者發病的同步性，尋求二者之間更多的共同敏感指標，以期相互預測、相互提示，有利于預防DR、DKD的發生并延緩病情的發展，從而減輕病變造成的個人及社會負擔。