基于“先天、后天”理論探討抑郁癥的中醫發病機制*

王祖華，李龍龍，高麗娟，周亞蘭，劉 立

(1.甘肅衛生職業學院，甘肅 蘭州 730010； 2.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730030)

抑郁癥是復雜的慢性精神障礙疾病，影響全球約1.2億人，造成嚴重的社會和經濟負擔。2010年，抑郁癥排名第二，占全球疾病的8.2%。 WHO的預測顯示，到2030年，抑郁癥將成為全球疾病負擔的首要原因(WHO文件EB130/9,2011)[1]。雖然眾多學者對抑郁癥進行了廣泛的調查和研究，但導致抑郁癥的確切神經生物過程尚未被完全闡明，仍是醫學研究的熱點問題之一。

1 西醫學對抑郁癥發病機制的認識

1.1 單胺類遞質假說

上世紀五十年代，抑郁癥的單胺不平衡假說強調了單胺類神經遞質在突觸裂隙中的重要作用。目前，廣泛認為多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)、五羥色胺(5-HT)參與中樞神經系統的生理反應，其在腦內的含量水平與抑郁癥的發病密切相關[2-4]。5-HT由色氨酸脫羧和羥化而成，主要分布于松果體和下丘腦，主要參與大腦的情緒調節，含量的降低可導致抑郁的表現[5]。研究[2]表明：抑郁癥的發生與 5-HT及5-HT亞型表達異常關系密切。研究[6]發現：使用利血平耗竭5-HT、NE的含量可導致抑郁癥，同時抑郁癥患者腦脊液中NE 的主要產物3-甲氧基 4-羥基苯乙二醇含量下降，反映NE的含量降低。還有文獻[7]報道：抑郁癥發病與外側韁核的激活相關。在動物模型和患者中均可見抑郁伴隨外側韁核的活性增加，其激活主要是通過對 DA 能神經元活性的抑制。還有研究[4]表明: DA 可以改善部分單相抑郁患者的抑郁狀態。目前，抑郁癥的治療主要以5-HT 、DA或 NE為靶點，通過調節腦組織單胺類遞質來進行抗抑郁治療。

1.2 腦源性神經營養因子

腦源性神經營養因子(BDNF)主要為海馬、新皮層、杏仁核和大腦前額葉等腦區提供營養支持，影響其結構和功能，調節神經元的可塑性。大鼠慢性應激實驗發現：大鼠中樞BDNF mRNA水平減少，海馬CA3區BDNF的表達、在齒狀回顆粒細胞層的表達出現降低[8]。Lee 等[9]研究表明：重性抑郁障礙患者血清 BDNF 水平較正常對照組顯著降低。Kim[10]采用抗抑郁藥氟西汀40 μg/g治療腦缺血抑郁模型大鼠后，發現其海馬CA1區的BDNF表達水平顯著增加，可達到近正常水平。

1.3 免疫細胞因子

隨著免疫學研究的發展，學者發現活化的免疫細胞因子參與中樞神經系統并影響行為。臨床研究發現：抑郁癥患者血清中白細胞介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細胞因子水平較健康人顯著降低[11]，中樞系統中促炎因子白細胞介素1β(IL-1β)、白細胞介素6(IL-6)、α-干 擾 素(IFN-a)、 TNF-α等表達也顯著升高[12]。研究發現：IL-1、IL-6等細胞因子可激活吲哚胺 2，3 雙加氧酶(IDO)，并通過IDO將5-HT的前體色氨酸轉化為犬尿氨酸，從而使 5-HT 的合成顯著下降[13]，導致機體出現抑郁癥狀。四氫生物蝶呤(BH4) 是酪氨酸激酶的重要輔助因子，是DA合成的重要限速酶。何曉燕等[14]發現帕羅西汀可降低抑郁癥患者IL-1、IL-6水平，提示IL-1、IL-6水平與抑郁癥的發病密切相關。研究[15]發現：免疫細胞因子還可通過激活一氧化氮以降低DA和BH4 的合成水平。炎癥因子還可通過 P38撕裂原活化蛋白激酶(MAPK) 信號轉導通路和胞外信號調節激酶通路，增加膜對5-HT、DA和NE的轉運活性，調節單胺類神經遞質的再攝取[16]。而再攝取可使突觸間的中樞神經遞質的濃度降低，進而導致或加重抑郁癥。綜上所述，抑郁癥的發病與免疫細胞因子密切相關。

2 中醫學對抑郁癥發病機制的認識

抑郁癥屬中醫學“郁證”范疇。郁證是由情志不疏、氣機郁滯所致，以心情抑郁、情緒不寧、胸部滿悶、脅肋脹痛，或易怒喜哭，或咽中如有異物梗塞等癥為主要臨床表現，常見于西醫學的焦慮癥、抑郁癥、癔癥、神經衰弱、更年期綜合征及反應性精神病等[17]。病名首見于《醫學正傳·郁證》。早在《素問·六元正紀大論篇》就有“木郁達之，火郁發之，土郁奪之，金郁泄之，水郁折之”的五氣之郁的論述。朱震亨的《丹溪心法·六郁》中有“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉。故人生諸病，多生于郁”的論述，強調了郁在疾病發生過程中的作用，并首倡“六郁”之說。《素問·宣明五氣篇》曰：“精氣并于心則喜，并于肺則悲，并于肝則憂，并于脾則畏，并于腎則恐。”

2.1 從心論治

《素問·靈蘭秘典論篇》曰: “心者，君主之官，神明出焉。”《素問·邪客篇》曰: “心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也。”心藏神，主神志。神志是指人的情緒、思維及記憶等功能。若心主神志的生理功能異常，則出現精神恍惚，精神萎靡不振，心悸，失眠，健忘，反應遲鈍，無心做事，情緒低落，厭世、自殺情緒等。

2.2 從肺論治

《素問·至真要大論篇》曰: “諸氣膹郁，皆屬于肺”“肺為五臟華蓋”，意即肺主氣、司呼吸，為宗氣出入之所、氣機升降之樞。肺主一身之氣，一是參與宗氣的生成，二是調節全身的氣機。若肺氣虛則出現神疲體倦、聲低懶言、少思懶動等癥狀。肺氣宣發，濁氣得以呼出； 肺氣肅降，清氣得以吸入。 肺的宣發和肅降運動協調有序，則各臟腑、經絡之氣的升降、出入運動協調。若外邪襲表犯肺，肺氣失宣；或內傷及肺，肺氣失于宣降，皆可致肺氣郁閉，宣肅失職，氣機失暢，發為郁證。清代季楚重從肺氣的升降失司來論郁證，認為: “郁者，清氣不升，濁氣不降也。然清濁升降，皆出于肺，使太陰失治節之令，不惟生氣不升，收氣亦不降，上下不交，而郁成矣。”《素問·陰陽應象大論篇》 載肺“在志為憂”,《素問·宣明五氣篇》 則說“精氣并于肺則悲”，意即肺在志為憂(悲)。若肺氣虛則出現情緒低落、悲傷憂愁等表現。

2.3 從肝論治

《素問·藏氣發時論篇》曰：“肝病者……令人善怒。”肝氣平和、氣機疏暢對維持情緒十分重要。《素問·六節藏象論篇》稱肝為“罷極之本”。肝在體合筋，肝失疏泄，氣血不和，筋失所養，則運動能力減退，動作遲緩，記憶力減退，易疲勞，出現懶惰、無力做事等癥狀。張景岳“因郁致病”“因病致郁”的理論充分揭示了肝郁與情志的密切關系[18]。目前，抑郁癥的中醫學研究主要以肝論治為主流。如孫玉榮等[19]以肝論治抑郁癥，發現柴胡能明顯上調抑郁癥大鼠海馬區BDNF的表達。郭曉玲等[20]從肝論治用逍遙散治療抑郁癥小鼠，結果發現：逍遙散能明顯改善抑郁小鼠的行為學，提高海馬區4P50scc蛋白表達，改善小鼠的抑郁癥狀。嚴燦等[21]發現加味四逆散能夠促進抑郁癥大鼠海馬DG區神經細胞的增殖，并可能通過增強BDNF的表達來明顯改善小鼠的行為學。姜睿等[22]研究了柴胡疏肝散加減對腦梗死后抑郁患者血清細胞因子的影響，結果發現：患者血清CRP、IL-6及 TNF-α 水平均降低，血清BDNF水平顯著升高。劉超[23]運用柴胡舒肝散聯合西藥治療抑郁癥患者，結果：觀察組治療后IL-2和TNF-α水平低于對照組(P<0.05)；觀察組治療后5-HT水平高于對照組(P<0.05)。以上從實驗和臨床研究兩個方面證實了從肝指導治療抑郁癥的正確性。

3 基于“先天、后天”理論的抑郁癥的認識及研究進展

3.1 先天之本與抑郁癥的關系

腎為先天之本，主骨生髓，上通于腦。《素問·五臟生成篇》中提到“諸髓者，皆屬于腦”“腎藏精，精生髓，髓養骨，骨生髓，聚髓為腦”“腎主智，腎虛則智不足”。《醫方集解》曰：“人之精與志，皆藏于腎，腎精不足則腎氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘也。”唐容川《內經精義》記載：“益腎生精，化為髓，而藏之于腦中。”《醫學心悟》亦有“腎主智，腎虛則智不足”的記載。《靈樞·海論》指出：“髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥。”腎為封藏之本，主要藏先天之精。《素問·金匱真言論篇》曰：“夫精者，身之本也。”精是構成人體和維持人體生命活動的基本物質基礎，是生命之源，也是臟腑、形體、官竅功能的物質基礎。腎精充足，上養腦髓，腦髓充足，則有神志清楚、思維正常、雙目有神、表情靈活、反應靈敏、行動敏捷、語言流利等正常生理表現。若腎精不足，腦髓失養，則出現表情呆滯、記憶減退、情緒低落、少言懶動、無心做事、愉悅感喪失等癥狀。

腎為一身陰陽之本。腎陽又稱元陽、真陽、真火，為人體陽氣之本，對全身各個臟腑組織起著溫煦和推動作用。《景岳全書》曰：“五臟之陽氣，非此不能發。”《素問·生氣通天論篇》曰：“陽氣者，精則養神，柔則養筋。”《黃帝內經》還指出“陽主動”。腎陽為人體陽氣的根本，動力之源。若腎陽不足，不能鼓動一身之陽氣，則可表現為精神萎靡、情緒低落、少言懶動、疲乏無力、無心做事等癥狀。有文獻[24]報道，用氫化可的松造成的陽虛模型大鼠的大腦組織中 NE、DA與正常組比較明顯下降。王鈺等[25]用經典補腎益精方還少膠囊觀察抑郁癥小鼠，發現該藥能顯著增加中樞5-HT和NE含量,改善小鼠抑郁狀態。李麗[26]發現：腎陰虛患者血清IL-6、TNF-α水平顯著高于健康人。馮興中等[27]研究發現：腎陰虛患者的血清CD3、CD4水平顯著降低，CD8顯著升高，CD4/CD8比例顯著下降。腎虛可出現中樞神經遞質5-HT、DA、NE等與抑郁癥有關的指標表達下降，并伴有免疫指標的改變；因此，腎虛是抑郁癥發病機制之一。

3.2 后天之本與抑郁癥的關系

脾為后天之本，位居中焦，為氣機升降之樞紐，又為生化之源，主運化和升清。脾運化水谷精微，化生氣血津液，營養全身。脾氣主升，水谷之精氣依賴脾氣上升而轉輸頭目。脾氣健運，則氣血生化有源，臟腑、經絡、四肢百骸，以及筋肉皮毛等組織能得以營養而發揮其正常的生理功能。若脾虛運化失健，氣血化生乏源，氣不足無以鼓動，血不足無以養神，則氣血虧虛，心血不足，心神失養，可出現情緒低落、疲乏無力、失眠健忘、多思、無心做事等癥狀。脾在志為思，思慮過度，或所思不遂，思則氣結，從而影響氣的正常運行，導致脾氣郁結，運化失常。《靈樞·本病論》曰: “人憂愁思慮即傷心。”《素問·舉痛論篇》曰：“思則氣結。”脾與心神密切相關，即“思處于心，而脾應之”。脾主思、主意的功能失常，可出現注意力不集中、思維遲鈍、無心做事等抑郁癥狀。《素問·遺篇》曰：“脾者，諫議之官，知周出焉。”《類經》曰：“脾藏意，神志未定，意能通之，故為諫議之官。慮周萬事，皆由乎意，故智周出焉。若意有所著，思有所傷，勞倦過度，則脾神散失矣。”[28]故脾為諫議之官，協助心君調節人的情志、智慧活動[29]。近年來，以脾論治抑郁癥的研究也有報道：劉立教授[30-31]通過實驗發現：健脾經典方歸脾湯能提高抑郁小鼠中樞 5-HT、NE、DA、5-羥吲哚乙酸(5-HIAA) 遞質的含量，能明顯改善抑郁狀態小鼠的認知、情緒、記憶、行為等。李曉紅等[32]發現慢性應激所致肝郁脾虛證模型大鼠下丘腦NE、5-HT、DA、5-HIAA的含量顯著降低。李玉波等[33]發現CUMS組抑郁癥肝郁脾虛證大鼠海馬、血清和小腸組織的5-HT水平較正常組大鼠顯著下降。韋祎等[34]發現脾虛小鼠模型與正常對照組比較，IL-2、IL-6降低(P<0.05)，TNF-α降低(P< 0.01)。 劉立教授[35]發現歸脾湯可以改善外周血T細胞亞群的CD4+、CD8+的表達均上升，提高小鼠免疫功能。脾虛可出現中樞神經遞質5-HT、DA、NE等與抑郁癥有關的指標表達下降，并伴有免疫指標的改變，因此脾虛是抑郁癥發病的機制之一。

4 討 論

在中醫學對抑郁癥的研究中，雖然以“肝論治”、疏肝解郁治療是主流，但基于“先天、后天”理論，從“脾、腎論治”，健脾、補腎、填精治療抑郁癥的探討和研究有了后來者居上的趨勢。腎為先天之本，脾為后天之本，脾、腎兩臟功能正常是人體生命活動之根本保障。先天與后天相互資生，脾之陽氣必須借助腎陽的溫煦，始能健運；腎中精氣，又賴脾運化的水谷精微充養。若腎精不足則腦髓不足；若脾失健運，氣血化生乏源，則可造成腦髓失養。精血同源為先、后天理論的核心。脾、腎虛型小鼠模型的中樞神經遞質5-HT、DA、NE等與抑郁癥有關的指標均出現表達下降，并伴有免疫指標的改變，說明了抑郁癥的發病和脾、腎密切相關。

因此，精、氣、髓是與腦相關的3個重要環節。中醫學所指的“腦髓”的現代生物學基礎是腦內神經元、神經營養因子及神經遞質。髓海不足則會出現腦內神經營養因子減少、神經元大量萎縮和丟失，以及5-HT、DA、HE等神經遞質的生成或代謝紊亂[36]。腎虛是導致髓海不足的重要原因，通過補腎填髓可以防治腦神經元衰老、凋亡，糾正中樞神經遞質的紊亂，從而發揮抗抑郁的作用。脾為氣血化生之源，是腎精的重要來源，通過健脾益氣可改善記憶、行為、情緒和提高免疫功能，起到抗抑郁的作用。基于以上的實驗和討論，“先天不足、后天失養”是抑郁癥發病的重要機制，補腎填精、健脾益氣應該為中醫學抗抑郁癥治療的原則中繼舒肝解郁后的又一重要治療原則。

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