醫藥大數據背景下藥物化學教學體系的改革及構建

雨 田 時 政 程麗佳 鄒 亮 郭曉恒

成都大學醫學院，四川成都 610106

隨著技術手段的不斷進步，當今生物醫藥正向微觀化發展， 龐大的數據信息已成為擺在教學科研面前的海量資源和巨大考驗。近年來，信息技術和互聯網的快速發展，推動了醫藥衛生教育模式的改革[1-2]。隨著大數據概念的提出，藥學教育正經歷著從固定講義式教學向發散型網絡大數據式教學轉型。醫藥大數據概念的提出和發展，使藥物化學與多學科的交叉不斷深入，同時對該課程的教學和人才培養方式也提出了更高的要求[3]。因此，探索全新的教學模式，拓寬知識領域，引入最新研究動態，使學生在基礎理論學習之余，能充分法規主動性、創造性思維，積極思考，是藥學人才培養的重大任務和挑戰。本研究基于藥學大數據的特點，從課堂教學內容、課程模式、教學手段和學術延伸等四個方面對大數據時代背景下高校藥物化學教學體系的改革及構建進行了探討。

1 教學內容改革

藥物化學（medicinal chemistry）是以化學和生物科學為基礎，研究藥物的化學結構和藥效活性的一門藥學基礎學科。其研究內容涵蓋了藥物的化學結構、理化性質、構效關系、體內過程、化學合成、結構修飾及先導化合物的發現。藥物化學是基于藥物的化學結構，研究化學合成方法、代謝途徑，進而闡明藥物的構效關系以及藥物作用機制的一門綜合性學科。本學科與化學學科和生命科學互相交叉滲透，緊密聯系，是藥學領域中重要的帶頭學科[4]。此外，藥物化學課程是藥學、制藥工程、藥物分析等專業的必修課，也是藥理學、藥劑學、藥物分析等課程的基礎，因此，藥物化學教學對于藥學專業人才培養具有極其重要的意義。

藥物化學的發展歷程，大致經歷了發現-發展-創新三個階段。19世紀末，隨著化學工業的興起，誕生了化學治療的概念，這成為下世紀初化學藥物合成和發展的重要基礎。20世紀30年代，科學家們發現了百浪多息和磺胺，隨后闡明了磺胺的構效關系，并合成了一系列磺胺類化學治療藥物，成為藥物化學發展史上的一個重要里程碑。20世紀上半葉，科學家從青霉菌中發現了具有抗菌活性的次生代謝產物-青霉素，并對其理化性質和構效關系進行了深入研究，并針對天然青霉素不穩定、抗菌譜窄和易過敏等缺點，合成了一系列可口服、廣譜β內酰胺類抗生素。化學治療藥的涵義也逐漸擴大，從單純的細菌性感染，拓寬到病毒、微生物、支原體等引起的感染性疾病。隨著Woods Fildes抗代謝學說的建立，抗菌藥的作用機制得到了進一步的闡明。各類藥物的藥效關系研究廣泛的開展了起來，這為先導化合物的發現和發展提供了重要的理論依據。接下來近半個世紀的時間，科學家們逐漸改變了新藥發現的方法，由最初的利用藥效基團和基本結構最為篩選依據，轉變為利用前藥（Prodrug）獲得低毒高效的先導化合物[5]。如今隨著生命科學和信息技術的高速發展，以及組合化學技術的不斷進步和完善，大量的化合物相關數據庫已經建立并逐步完善，提高了高通量篩選的可行性，這對先導化合物的發現和新藥研發的創新都具有重大意義。

綜觀藥物化學的發展歷程，可以看出藥學發展目前已進入藥物自主創新時代[6]，這也對相應的學科建設提出了更新更高的要求，以適應當今藥學的發展趨勢。

藥物化學的教學內容改革，主要從以下幾個方面開展：第一，重視基礎藥物化學的研究內容包括了藥物的結構類型、理化性質、鑒別方法、體內過程、構效關系、合成途徑及結構修飾等。各教學內容板塊之間存在相互依存的遞進關系。因此，重視基礎知識板塊的教學尤為重要。其中，化學結構是藥物化學課程的重點難點，也是接下來研究藥物性質、構效關系和結構改造等內容的基礎，應當作為課程教學的第一環節，深入透徹的分析講解。在教學過程中，筆者大膽探索了“板塊交互式”教學方法，將化學結構按結構類型和性質進行分解，再依次結合母核和各個基團及取代基的結構特點，講解各結構基團的理化性質、鑒別反應，進而引出藥效基團，講解構效關系及結構修飾的原則和方法。避免學生采用死記硬背、“圖片化”的方式記憶結構式。在學習藥物性質和構效關系的同時，歸納相同類型的化學基團，有利于學生舉一反三，在今后學習具有同樣結構特征的藥物時，能夠準確快速地推測出藥物的主要性質特點。第二，逼近前沿隨著組合化學、蛋白組學、生物信息學和計算化學的不斷完善發展、人類基因組計劃的完成，以及各類大型數據庫的構建，藥物化學的研究模式已經發展為基于蛋白靶點的計算機輔助藥物設計和篩選。課程教學必須與時俱進，在教材之外給予教學內容學科的前沿動態和發展趨勢，將創新意識和藥物大數據概念與教學有機融合。目前，世界各地的研究機構已經建立起多樣化的生物信息數據庫，這些龐大的信息體系為醫藥研發提供了強有力的數據支持。比較有代表性的數據庫如PubChem可查詢超過800萬種化合物，很大程度上參與到了世界最大的在線分子數據表集合中；ZINC可以通過結構、IUPAC名稱、InChl和一系運算出的屬性，檢索超過460萬種化合物；華大基因作為全世界最大的基因組數據之一， 每天更新的基因數據達6 TB之多[7]；業界知名的PDB數據庫， 包含有近10萬條蛋白質生物大分子的全面信息；CAS 數據庫提供了7900余萬條化合物數據，以及7000余萬條化學反應信息。在講解藥物結構修飾的內容時，可引入計算機輔助藥物設計（computer aided drug design）的相關知識，介紹藥物化學利用大數據，以計算化學為基礎，預測藥物小分子與受體蛋白之間的關系，進行先導化合物的設計和結構優化[8]。其數據庫搜尋方法分為基于配體和基于受體兩類，常用的數據搜尋軟件有Catalyst、Dock、F1exX和GOLD等。第三，激發思維從大數據中挖掘藥物研發歷程，以經典的藥物發現-結構確證-構效關系研究-結構修飾-人工全合成（半合成）路徑為例，講解藥物化學的傳統研究思路和常規手段，培養學生系統的藥學思維體系，激發對于未知藥物的研發熱情。

以局部麻醉藥普魯卡因的講解為例，普魯卡因的發現最早源于具有局麻作用的天然提取物可卡因，但由于其有較強的中樞神經系統副作用及成癮性，從而通過構效關系的研究，保留其結構中麻醉有效基團對氨基苯甲酸，進一步進行結構修飾，得到安全高效的局麻藥普魯卡因。通過該藥的發現和發展歷史，向學生闡明經典藥物發現的方法，說明構效關系和結構修飾在新藥發現過程中的重要性。又如在心血管系統藥物章節教學中，檢索FDA和SFDA的相關公告，了解最新獲批的藥物市場信息，以及相關靶點。通過傳遞藥物研發的最新信息，啟發學生的創造性思維，激發學習積極性，并鼓勵學生講課堂的理論知識與藥學創新的實踐案例結合起來，有利于培養學生的學習主動意識和。

2 課程模式改革

本研究嘗試采用案例反饋式教學模式，基于課程基礎教學的知識點，發動學生自主查閱文獻和數據庫，將教材講授的內容和實際案例、實驗設計結合起來，通過開展設計性、創新性、綜合性實驗，驗證案例文獻和實驗設計的結果。例如喹諾酮類抗菌藥，在課堂講授其基本結構、理化性質和構效關系的基礎上，將學生分成若干小組，查閱喹諾酮類藥物結構改造的最新研究成果，結合理論知識，自行設計結構修飾的優化實驗，獲得更加穩定的藥物分子結構。也可以嘗試給定確定的骨架結構，結合文獻分析其理化性質，并自行設計實驗進行驗證。

3 教學手段改革

充分利用各種藥物大數據資源，結合現代化教學手段，將藥物化學研究的相關數據庫應用到教學過程中。以藥物化學最常用的數據庫scifinder的使用為例，SciFinder Scholar是由美國化學文摘服務社CAS（chemical abstract service）所出版的《chemical abstract》（CA）的學術版在線數據庫，可查詢每日更新的CA數據回溯至 1907年是全世界最大、最全面的化學和科學信息數據庫，全世界約98%的化合物均被收錄。SciFinder Scholar作為《化學文摘》的網絡版，整合了Medline醫學數據庫和全世界近50家專利機構的專利全文信息、內容可以追溯至1907年。其涵蓋的了理學、醫學、工學等眾多學科領域的下級學科及分枝學科[9-10]。同時可通過互聯網直接查看1907年以來的所有期刊和專利摘要，除此之外，還可獲得六千余萬條化學物質索引和CAS登記號。課堂教學可以充分利用電子圖書館資源，演示SciFinder Scholar的登陸方法及常用檢索途徑，然后結合教材和學科的研究前沿，讓學生利用structure search自行檢索某特定化合物的理化性質、合成途徑、提取分離、主要反應、衍生物制備及專利信息等一系列相關文獻，從而將書本上枯燥的結構式豐富化、形象化，讓學生深入全面的了解了化學藥物從起源、結構驗證到人工合成以及結構修飾的來龍去脈，幫助學生構建完備的知識體系，對于藥物化學研究思路的奠定和學科的深化改革有著重要和積極的作用。除此之外，chemblink、zink、drugbank 等數據庫也可以結合教學案例讓學生進行課外實踐，從而熟悉不同數據庫的使用方法及數據特色，逐步掌握化合物大數據的收集、歸類和分析方法，并能利用多個數據庫資源實現信息互補[11-12]。

4 學術延伸

縱觀當前新藥研發現狀，大數據正將其觸角延伸到制藥企業的研究和開發部門。藥物化學作為藥學基礎學科，涵括了重要的藥學理論和實踐方法，在新藥研發領域發揮著不可替代的作用[13]。藥物化學的教學也應當密切結合行業動向，從課堂拓展到藥物研發市場。教學過程應當引入世界知名制藥企業的新藥研發案例，啟發學生尋找大數據在新藥研發中的線索。

綜上所述，大數據背景下的藥物化學課程改革，應當在秉承傳統藥學教育特色的基礎上，充分利用網絡大數據資源，積極探索與現今藥學領域發展高度契合的教學模式[14]。大膽進行課程體系構建和實踐。將學以致用作為本課程教學目標的最高綱領[15]，抓住機遇，打造創新型教學模式，培養出更多適應于信息社會的高素質藥學人才。

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[14] 劉鳳志，朱小東，張海娟，等.我院制藥工程專業藥物化學課程教學改革與實踐[J].中國藥房，2014，（12）：1146-1148.

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