血漿同型半胱氨酸水平與卒中后抑郁的相關性研究

董居浩

山東公安邊防總隊青島市公安邊防支隊衛(wèi)生隊，山東青島266000

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是發(fā)生于卒中后，出現(xiàn)一系列以情緒低落、興趣缺失為主要特征的情感障礙綜合征，常伴有軀體癥狀，是腦卒中后最常見的并發(fā)癥之一[1]。如未及時發(fā)現(xiàn)和治療，可影響患者神經功能障礙恢復，降低生活質量，與卒中預后不良相關[2]。因此，早期識別及治療PSD具有重要意義。PSD的發(fā)生機制較為復雜，并不單是由于卒中導致神經功能障礙后的心理應激反應。高同型半胱氨酸血癥是公認的腦梗死的危險因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)，補充B族維生素，不僅可降低血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）的水平，降低發(fā)生腦卒中的風險，還可以降低腦卒中患者發(fā)生抑郁癥的風險[3]，提示Hcy可能與PSD有關。本研究旨在進一步探討血漿Hcy水平與PSD的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月～2017年1月期間在青島大學附屬醫(yī)院神經內科住院的首次發(fā)生腦梗死且在發(fā)病24h內入院的患者共256例。所有病例均符合全國第四屆腦血管病會議制定的腦梗死診斷標準[4]，經顱腦CT或MRI檢查證實；年齡18～80歲。排除標準包括：（1）既往抑郁癥、精神疾病、認知障礙或癡呆病史；（2）精神病家族史；（3）意識障礙；（4）嚴重失語或構音障礙或視力聽力障礙無法配合檢查者；（5）合并影響血漿Hcy水平的代謝性疾病；（6）發(fā)病前服用影血漿Hcy水平的藥物；（7）其他中樞神經系統(tǒng)疾病；（8）心肝腎功能不全、惡性腫瘤、休克等。所有研究對象及家屬均簽署知情同意書。在隨訪過程中根據(jù)是否發(fā)生PSD分為非PSD組和PSD組。收集所有病例的性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、神經功能障礙的嚴重程度（美國國立衛(wèi)生院神經功能缺損評分即NIHSS評分）、腦卒中危險因素（包括腦卒中家族史、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥）等一般資料。

表1 兩組研究對象的一般資料比較

1.2 研究方法

1.2.1 PSD的診斷及治療 對所有研究對象進行為期3個月的隨訪，分別在入院當天、發(fā)病后1月及發(fā)病后3月時詢問并記錄患者的心境、愉快感、自卑和自責、輕生觀念、遲滯、激越、注意、記憶、睡眠、食欲、體重、乏力等情況。對研究對象進行漢密爾頓抑郁量表（hamilton depression rating scale，HAMD17項版本）評價，由兩名經過培訓的醫(yī)師分別獨立評分，并進行一致性檢驗（Kappa值為0.82），取兩名醫(yī)師評分的平均值作為該研究對象的HAMD分值。HAMD＜7分為正常，HAMD7～ 17分為輕度抑郁，HAMD17 ～ 24分為中度抑郁，HAMD＞24分為重度抑郁[2]。如研究對象的HAMD＜7分則納入非PSD組；任何一次隨訪發(fā)現(xiàn)研究對象HAMD≥7分即納入PSD組，并給予相應心理治療、藥物治療等。如發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)以下情況，則轉診精神衛(wèi)生中心治療：（1）重度抑郁；（2）伴有自殺風險（自殺想法和/或自殺行為）；（3）治療效果不明顯，或復發(fā)性抑郁、難治性抑郁等；（4）伴有精神病性癥狀。

1.2.2 血漿Hcy水平測定 所有患者于入院后第二天清晨空腹使用EDTA抗凝管采肘靜脈血3mL，立即送入實驗室檢測。經Beckman Coulter AU5800全自動生化分析儀，采用透射免疫比濁法測定血漿Hcy水平（正常值4.0～15.4μmol/L），試劑采用Beckman公司原裝試劑盒，并同時采血測定血糖、血脂、肝腎功能等血液指標。

1.3 統(tǒng)計學方法

計量資料以（x±s） 表示，符合正態(tài)分布的計量資料的組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料的組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Pearson相關性分析。均采用SPSS19.0軟件包進行統(tǒng)計學分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組研究對象一般資料的比較

PSD組共70例患者，非PSD組共186組患者。兩組患者的BMI、卒中家族史、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥的分布情況無明顯差異（P均大于0.05）。PSD組患者的年齡、女性比例及神經功能障礙的嚴重程度（NIHSS評分）均高于非PSD組（P＜0.05）。見表1。

2.2 PSD組和非PSD組病例血漿Hcy水平的比較

PSD組病例的血漿 Hcy水平為（25.4±4.2）（11.5～30.9）μmol/L，非PSD組病例的血漿Hcy水平為（15.1±5.4）（8.6～ 23.3）μmol/L，兩組病例的血漿Hcy水平的差異具有統(tǒng)計學意義（t=3.045，P＜0.05），PSD組病例的血漿Hcy水平明顯高于非PSD組。

2.3 PSD組病例HAMD分數(shù)與Hcy水平的相關性分析

對PSD組病例的HAMD分數(shù)與血漿Hcy水平的關系采用Pearson相關分析顯示，血漿Hcy水平與PSD組病例的HAMD分數(shù)呈正相關（r=0.762，P ＜ 0.05）。

3 討論

同型半胱氨酸是一種含硫氨基酸，主要來源于飲食中攝取的蛋氨酸，是蛋氨酸代謝過程中一個重要的中間產物。Hcy有三條代謝途徑：（1）被重新甲基化為蛋氨酸（再甲基化途徑）；（2）與絲氨酸結合為胱硫醚（轉硫化途徑）；（3）直接釋放到細胞外液（這部分與血漿中檢測到的Hcy水平密切相關）。Hcy合成和代謝途徑中相關的酶系統(tǒng)缺陷、營養(yǎng)缺乏（葉酸、維生素B6和B12等缺乏）均可引起高Hcy血癥。除此之外，年齡、種族、生活習慣（吸煙、飲酒、咖啡、高蛋氨酸飲食等）、藥物（氨甲喋呤、卡馬西平、苯妥英鈉等）和其他疾病（如慢性腎功能不全）等因素均會影響血漿Hcy水平。Hcy對神經細胞和血管具有直接毒性作用，可以導致DNA鏈斷裂、氧化應激反應及細胞凋亡[5]。目前已發(fā)現(xiàn)Hcy參與多種疾病的病理生理過程，包括心腦血管疾病、癡呆、帕金森病、終末期腎病等[6-11]。

PSD是腦卒中后常見的并發(fā)癥，多發(fā)生于卒中后1月～ 2年，有研究報道腦卒中后3月內PSD的發(fā)生率約為29%[12]。其發(fā)生機制尚不完全明確，目前被廣泛接受的是神經生物學機制和社會心理學機制共同作用的結果。已有多項研究發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平升高與PSD有關[13-17]，其中Almeida 等發(fā)現(xiàn)血漿Hcy升高的老年卒中患者，發(fā)生PSD的風險增加70%[16]。而Taylor等發(fā)現(xiàn)通過補充B族維生素及葉酸，降低血漿Hcy水平，可降低腦血管病患者發(fā)生抑郁障礙的風險或改善抗抑郁治療的效果[3]。

本研究中共收集急性腦梗死病例256例，其中發(fā)生PSD者70例，發(fā)生率為27.3%。對PSD組病例和非PSD組病例的一般資料進行分析發(fā)現(xiàn)，PSD組病例的年齡大于非PSD組病例，女性比例高于非PSD組，NIHSS評分高于非PSD組，提示年齡、性別及神經功能障礙的嚴重程度也有可能是發(fā)生PSD的危險因素，與既往研究報道一致[15，17]。PSD組和非PSD組病例的血漿Hcy水平差異存在顯著性，PSD組的血漿Hcy水平高于非PSD組，且血漿Hcy水平和PSD患者HAMD評分存在正相關關系，提示血漿Hcy水平升高與可能PSD的發(fā)生有關，且血漿Hcy水平越高，抑郁程度可能越重。這與既往多項研究結果一致[14-15，17]。目前認為Hcy參與PSD的機制可能有以下幾種[18-19]：（1）激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體（NMDA）對神經細胞產生興奮性毒性作用；（2）引起氧化應激反應破壞神經細胞的氧化還原信號通路；（3）誘導DNA鏈斷裂導致神經細胞凋亡；（4）對血管的直接毒性作用導致血管內皮功能紊亂；（5）影響神經遞質如五羥色胺（5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）及去甲腎上腺素（moradrenaline bitartrate，NE）等的合成和代謝；（6）影響能量儲存和利用的重要化合物肌酸和磷酸肌酸的含量，引起腦的能量代謝紊亂。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)PSD的發(fā)生與腦梗死急性期高血漿Hcy有關，且Hcy水平與PSD的嚴重程度呈正相關。提示對于急性腦梗死的病人常規(guī)篩查血漿Hcy水平有助于預測發(fā)生PSD的風險，而對于這類患者，盡早給予維生素B6、B12及葉酸等進行干預，降低血Hcy，不僅有助于預防腦卒中復發(fā)，還能降低發(fā)生PSD的風險，從而提高患者的生活質量。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)年齡、女性及神經功能障礙的嚴重程度均可能與PSD的發(fā)生風險有關。本研究樣本量較小，因部分患者基線及影像資料不完整，對于腦梗死急性期血漿Hcy水平與PSD的關系以及與PSD有關的其他危險因素尚需大樣本前瞻性隊列研究來證實，以期為PSD的早期預測和干預提供更多指導。

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