癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄的研究進展

楊靈靈 尚進林

1)長治醫學院，山西 長治 046000 2)長治醫學院附屬和濟醫院神經內科，山西 長治 046000

腦動脈粥樣硬化可分為顱外動脈粥樣硬化(extracranial atherosclerosis，ECAS)和顱內動脈粥樣硬化(intracranial atherosclerosis，ICAS)，以及前循環動脈粥樣硬化和后循環動脈粥樣硬化[1]。顱內動脈粥樣硬化是腦血管病患者最常見的血管病變[2]，是全球卒中最常見的原因之一，與其他卒中亞型相比，卒中復發風險高[3]。大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)最易累及，基底動脈、頸內動脈和顱內椎動脈相對較少[4-5]。顱內動脈粥樣硬化會導致腦動脈壁增厚變硬、管腔狹窄甚至閉塞，從而引起供血動脈血流減少或中斷，該動脈供應的腦組織將缺血或壞死，引起一系列臨床癥狀。顱內/外動脈狹窄的嚴重程度，一般分為輕、中、重三級，狹窄率0～49%為輕度狹窄，50%～69%是中度狹窄，70%～99%是重度狹窄。

腦血管病是全國居民死亡的主要原因。1990-2013年，中國33個省級地區中，腦血管病由15個省級地區一躍成為27個省級地區的主要死亡原因[6]。腦卒中已成為威脅我國國民生命的重要原因之一。根據癥狀性顱內大動脈狹窄閉塞性病變發生率及預后的中國人群的統計結果[2]顯示，顱內動脈粥樣硬化疾病約占缺血性腦血管病的46.6%，伴有顱內動脈粥樣硬化的患者癥狀更重、住院時間更長，卒中復發率更高，且隨狹窄程度的增加復發率升高。盡管負擔沉重，尤其是在亞洲，對ICAS仍沒有明確的治療方案。

1 ICAS引起缺血性卒中的機制

血管內皮損傷、動脈壁脂質沉積和炎癥反應以及血流動力學變化等多種因素共同作用形成顱內動脈粥樣硬化[7]。顱內血管的動脈粥樣硬化過程可能是漸進的，并且與其他身體部位正在進行的動脈粥樣硬化過程相關聯[8]。ICAS的進展是已知的復發性中風的重要預測因素[9-10]。顱內動脈粥樣硬化性疾病(intracranial atherosclerotic disease，ICAD)可通過以下相關機制引起腦缺血：(1)管腔狹窄引起供應遠端灌注不足。(2)斑塊破裂、出血及血栓形成，引起管腔進一步狹窄。(3)血栓脫落引起遠端栓塞。(4)狹窄部位穿支動脈閉塞等[11-14]。顱內動脈管腔狹窄的突然變化可能與斑塊破裂和愈合有關，這可能是癥狀ICAS進展或消退的主要病理機制，嚴重的狹窄會引起斑塊破裂和遠端栓塞，并減少栓塞的清除，這些由嚴重狹窄所引起的血流動力學改變會增加缺血性卒中的復發風險[15]。狹窄的嚴重程度和側枝循環狀態是ICAD患者中風風險的重要因素[16]。在WASID[17]試驗中，復發性中風的風險隨著管腔狹窄的嚴重程度而增加。顱內狹窄>70%的患者與1 a內狹窄<70%的患者(18% vs 7%～8%)相比，復發同側卒中的風險幾乎增加了1倍，對于狹窄程度超過70%的患者，無側支會使中風復發的風險增加4.6倍[18]。

2 癥狀性顱內動脈狹窄流行病學特點及危險因素

2．1流行特點腦動脈粥樣硬化在不同種族中發病部位不同，黃種人及黑人動脈粥樣硬化以顱內多見，白種人多見于顱外病變[19]。中國顱內動脈粥樣硬化性疾病在缺血性腦卒中發病率高于歐美(33%～50% vs 8%～10%)，黑種人由ICAS導致的缺血性腦卒中占15%～29%[20]。我國卒中的地域差異整體呈現出“北高南低”的趨勢。

2．2危險因素大腦動脈狹窄和動脈粥樣硬化的程度隨著年齡的增長而增加[21]。高血壓是腦卒中亞型最常見的危險因素，改變了大腦動脈的結構和功能，并被認為是斑塊形成的重要觸發因素，導致動脈粥樣硬化和狹窄或腦動脈閉塞[22]。隨著載脂蛋白B/apoAI比率的升高，載脂蛋白B水平升高，ICAS程度加重，并且增加血流動力學的損害以及減少栓子清除的作用，而高密度脂蛋白增加和殘余脂蛋白減少與狹窄的未進展相關[22-23]。狹窄程度被認為是臨床治療和研究的主要參考指標[24]，狹窄率>70%，1 a同側卒中率增加到18%～23%[17，25]。狹窄不能完全反映缺血風險，相反，病變的血流動力學狀態、側支循環的程度以及狹窄下游的灌注損傷更為重要[24]。顱內動脈狹窄的程度也不是唯一的復發性卒中的獨立預測因子[2]，年齡，舒張壓，不使用抗血栓藥物，缺血性腦卒中、心臟病史及完整的Willis環、NIHSS評分等方面有助于評估復發性卒中的發生[2，26]。已有研究[27-28]顯示，年齡、高血壓、糖尿病、MetS、高Hcy血癥、HbAlc、apoB 、apoB/apoA 1與顱內外動脈粥樣硬化性狹窄卒中相關；與ECAS相比，MetS、ApoB、Apo/ApoA1是ICAS危險因素。有研究[27]顯示，代謝綜合征可能是中國顱內動脈粥樣硬化性狹窄的危險因素。RNF213是東亞人ICAS的易感基因[28]。ZHANG等[29]研究顯示，非煙霧病顱內動脈狹窄/閉塞病(ICASO)組的RNF213 p.R4810K攜帶者的攜帶率高于正常人，顯示出高的遺傳特異性。血紅蛋白A1C升高與ICAD的嚴重程度無關[30]，但糖尿病仍然是獨立危險因素[30-31]。糖尿病可顯著增加腦卒中患者的病死率、復發率及增加不良預后的發生率，高 Hcy 增加卒中患者復發和死亡的風險。有研究報道[32]，39名癥狀性IAS (>70%)患者，大多數(71.8%)通過加強心血管風險控制(戒煙、低密度脂蛋白水平<70 mg/dL、血紅蛋白A1c<6.5%和SBP<140 mmHg)經歷了狹窄消退，這提示我們通過控制危險因素可以延緩此類疾病的進展。

3 治療

3．1單純內科治療

3．1．1 抗凝藥物治療：對癥狀性ICAS患者預后進行分析發現，早期抗凝治療對sICAS的短期預后結局有改善作用?；仡櫺訵ASID研究表明[4]，與阿司匹林相比，華法林在降低癥狀性顱內大動脈狹窄患者發生大血管事件風險，以及預防與顱內大動脈閉塞性疾病(如穿透性動脈疾病，隱源性中風以外的病理生理機制有關的中風)方面具有優勢，可將卒中，心肌梗死或猝死率降低近50%。與阿司匹林相比，華法林治療組致命性出血等不良終點事件的發生率顯著增高，因此不推薦華法林。藥物治療的焦點指向了抗血小板治療[25]。

3．1．2 抗血小板治療：阿司匹林的早期益處主要是減少早期復發性缺血性腦卒中風險，降低TIA和小卒中后致殘或致命性缺血性腦卒中的早期復發風險高達80%～90%[33]。急性非致殘性腦血管事件高危患者中的氯吡格雷(CHANCE)試驗表明，與單獨服用阿司匹林相比，氯吡格雷加阿司匹林有助于降低ICAS輕度中風和短暫性腦缺血發作患者復發的風險，但這種差異沒有達到統計學意義[34]。除阿司匹林和氯吡格雷抗血小板藥物外，近年來人們開始關注具有血管擴張和抗動脈粥樣硬化的活性的磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑。西洛他唑卒中預防研究2 (CSPS2)[35]結果顯示，西洛他唑比阿司匹林更有效地預防日本非心臟缺血性卒中患者的卒中復發，而不會增加出血風險。西洛他唑在癥狀性顱內動脈狹窄(TOSS-1)中的試驗[36]顯示，西洛他唑加阿司匹林在預防癥狀性ICAS的進展方面優于阿司匹林單一療法。 而隨后的TOSS-2試驗[37]西洛他唑加阿司匹林和氯吡格雷加阿司匹林聯合抗血小板治療顯示，西洛他唑在預防ICAS進展和新的缺血性病變方面沒有表現出顯著的效果。CLAIR研究[38]中針對單純顱內動脈狹窄患者亞組分析發現，氯吡格雷聯合阿司匹林較單用阿司匹林治療顯著降低了第7天微栓子的陽性率和第2天及第7天微栓子的數目。阿司匹林聯合氯吡格雷可改善卒中后頭幾個月癥狀性ICAS患者的預后，也可作為預防復發性缺血性卒中的另一選擇[37]。對于氯吡格雷抵抗或肝功能嚴重異常的患者，其他抗血小板聚集藥物可能會是另一選擇。

3．1．3 他汀類藥物：他汀類藥物是一種還原酶抑制劑，可延緩動脈粥樣硬化進程，穩定動脈粥樣硬化斑塊，預防或逆轉動脈粥樣硬化斑塊，甚至降低動脈粥樣硬化程度[39-40]。他汀類藥物已被證明通過其有效的降脂能力減緩動脈粥樣硬化的進展并降低中風患者腦血管事件的發生率[41-42]。 適當使用他汀類藥物和抗血小板藥物的強化治療是ICAS的標準治療方案[5]。2018年ICAS專家共識建議：顱內動脈粥樣硬化性狹窄患者盡早給與他汀類藥物治療，LDL-C降至<1.8 mmol/L(70 mg/dL)或至少降低50%。

3．2血管內治療盡管采用雙重抗血小板治療，他汀類藥物以及嚴格控制高血壓和糖尿病，繼發于ICAS的低灌注中風患者可能會繼續出現癥狀[3]。有報道[5]顯示，癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄病人在給予強化藥物治療時1 a復發率及2 a再發卒中仍較高。如何改善內科治療效果不佳的患者的預后，支架治療開始引起臨床醫生的關注。一項對比支架置入與單純藥物治療重度顱內狹窄患者長期預后的單中心試驗[43]結果顯示，盡管支架置入組有輕微的圍術期中風，但相對于藥物組表現出更好的功能結果。研究[44]指出，血管內支架置入術能有效改善癥狀性顱內動脈狹窄患者遠期預后。近年來，一項多中心研究[45]與SAMMPRIS試驗結果相比，血管內治療的腦血管事件較低，血管再通成功率高。相對于單純內科保守治療，支架治療可有效改善血管狹窄程度，恢復缺血區腦血流灌注，尤其是顱內血管處于重度狹窄的老年患者，支架治療安全性和有效性較好。如今大多數專家認為，對于癥狀性ICAS中重度狹窄的患者，內科治療無效或存在側枝循環差，血管內治療可輔助內科藥物治療。最新ICAS專家共識中進一步提出，血管狹窄率與腦卒中復發風險呈正相關，中重度狹窄且存在供血區低灌注的患者可從血管內治療+藥物治療中獲益，可以看出支架治療具有較好的臨床前景。

3．2．1 顱內動脈不同部位支架治療的啟示：腦血管粥樣硬化性狹窄顱外病變常見于頸內及椎動脈顱外段。顱內以大腦中動脈MI段及頸內動脈顱內段多見，并且狹窄部位與術后并發癥相關。在穿支動脈發出較多的部位(如大腦中動脈M1段和基底動脈)置人支架可能會導致穿支動脈閉塞(2.5%左右)[34]。我們推測不同部位的顱內動脈狹窄置入支架后的并發癥發生率是不同的，這提示支架植入術可能并不適合所有的癥狀性顱內動脈狹窄患者。穿支動脈較多的部位或迂曲過多的動脈區應評估利弊，針對性治療可能會減少一部分不良事件的發生。2018年ICAS專家共識指出，借助影像學如血管壁高分辨磁共振評估顱內動脈(如大腦中動脈及基底動脈穿支血管較多)的穿支動脈閉塞風險高低，選擇較適合行血管內治療的患者。

3．2．2 合理選擇支架：SAMMPRIS試驗[5]顯示血管內治療在30 d內有較高的卒中和死亡數。VISSIT試驗[46]與SAMMPRIS試驗[5]一致，用Pharos Vitesse球囊擴張神經血管支架系統治療患者的30天主要安全終點事件率高于用藥物治療的患者(24.1% vs 9.4%，P=0.05)。研究癥狀性ICAS患者行支架治療短期預后的一項Meta分析[47]顯示，此類患者短期腦卒中發生風險較高。各個研究中支架治療的術后并發癥及預后相差較大，我們猜想此種差異是否與支架類型不同相關。氣囊安裝支架通過曲折的解剖結構更硬更難以傳遞，而自擴張支架理論上增加發生血栓栓塞事件的機會[48]。JIANG等[49]進行的單中心前瞻性隊列研究顯示，Wingspan支架治療狹窄率≥70%的癥狀性ICAS患者技術成功率為99%，術后1 a主要終點事件發生率7.3%。研究[50]顯示，選擇藥物涂層球囊成形術的癥狀性ICAS重度狹窄患者與接受自膨式支架患者相比，前者復發缺血性卒中的風險(13% vs 64%)和血管再狹窄發生率(13% vs 55%)均低于后者。今后可能需要更多大型隨機試驗比較不同類型支架在治療效果及并發癥方面有無顯著性差異，或設計出新型支架來降低支架對血管的損傷。

4 展望

研究[51]顯示，嚴格控制危險因素聯合強化藥物治療在短期及長期隨訪中均較支架治療的患者獲益更多，對于ICAS患者暫不提倡首選支架治療。內科藥物治療無效以及支架置入治療可能獲益更大的患者仍可考慮支架置入治療。應用相關影像學方法充分評估患者的腦血管灌注、穿支卒中風險及側支循環情況，篩選可能最適合血管內治療的患者，如此將優化癥狀性顱內動脈狹窄患者的診斷和治療策略[24]。YOON等[52]對常用的支架的自身特點及技術局限性進行總結，討論了支架技術的當前和未來發展情況，提供了進一步創新和臨床研究的領域。今后通過嚴格遵守相關適應癥、提高術者技術、借助相關影像設備及臨床經驗評估利弊等方面深入研究，從而降低相關并發癥的發生率。嚴格控制動脈粥樣硬化危險因素、阻止或減慢其相關病理進展，尋找新的治療方法改善顱內動脈粥樣硬化性患者的生活質量[53]，建立能夠識別高?；颊叩呐R床、血清學和影像學生物標志物是今后研究的方向[16]。