新藥時代的慢性淋巴細胞白血病治療

徐衛

目前，慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）仍為一種不可治愈的疾病，隨著CD20單克隆抗體的出現，開始了CLL以利妥昔單抗（rituximab，R）為基礎的免疫化療時代。

在CLL8臨床試驗[1]中，利妥昔單抗聯合氟達拉濱、環磷酰胺方案（FCR方案）的良好療效奠定了其在年輕、體能狀態好的CLL患者中作為標準一線治療方案的地位。然而，CLL患者的中位年齡為72歲，由于FCR方案較大的免疫抑制作用及血液學毒性，限制了其在老年或有嚴重伴隨疾病患者中的使用。CLL10臨床試驗[2]顯示，苯達莫司汀聯合利妥昔單抗（BR方案）雖在反應率、無進展生存（progression-free-survival，PFS）及微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）持續陰性方面不及FCR 方案，但其總生存（overall survival，OS）與 FCR 相近，且耐受性良好；亞組分析發現，僅年齡≤65歲的患者可從FCR方案治療中獲益，而對于年齡＞65歲的患者，FCR方案并不優于BR方案，而FCR方案的血細胞減少及感染的發生率卻顯著高于BR方案。同時，BR方案在MaBLe試驗[3]中與利妥昔單抗聯合苯丁酸氮芥（chlorambucil，Chl）（R-Chl方案）進行比較，BR 方案的完全緩解率優于R-Chl方案，且并未明顯增加毒性。因此，對于年輕、體能狀態好的患者，FCR依舊是標準一線治療方案，而BR方案更加適合年齡＞65歲且體能狀態良好的老年患者，預計2017年底苯達莫司汀可以在我國上市，批準的適應證為初治CLL。在目前國內苯達莫司汀未上市的情況下，減低劑量的FCR方案（FCR-Lite）也可以相應降低毒副反應。

在CLL11臨床試驗[4]中，比較了疾病累積評分（cumulative illness rating scale，CIRS）＞6 分或肌酐清除率＜70ml/min的初診CLL患者接受Chl單藥、奧濱尤妥珠單抗（obinutuzumab,G）-Chl或R-Chl方案治療的情況，試驗結果顯示G-Chl及R-Chl方案較Chl單藥顯著增加了治療反應率和生存時間，且G-Chl方案較R-Chl方案有更高的MRD陰性率及更長的PFS。因此，G-Chl和R-Chl方案對于老年、體能狀態差、不能耐受強烈化療的患者具有較好的療效。在目前國內奧濱尤妥珠單抗未上市的情況下，R-Chl方案也能顯著延長老年體弱患者的生存期。

近年來，隨著對CLL發病機制研究的不斷深入，尤其是對B細胞受體信號通路的研究，許多小分子抑制劑及新的單克隆抗體不斷開發應用，CLL的治療也發生了巨大改變。而在眾多新藥中如何取舍，則需根據患者的年齡、體能狀態及遺傳學特征等進行選擇。

伊布替尼（ibrutinib）是一種口服的B細胞受體信號通路中布魯頓酪氨酸激酶（BTK）選擇性抑制劑。伊布替尼被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于CLL一線治療是依據RESONATE-2研究[5]，該研究比較了伊布替尼和Chl單藥治療初診老年CLL患者的效果，結果顯示單藥伊布替尼顯著增加治療總有效率（overall response rate，ORR），延長患者的PFS期和OS期。進一步亞組分析發現，伊布替尼可顯著延長具有11q-、無免疫球蛋白重鏈可變區（immunoglobulin heavy chain variable，IGHV）基因突變患者的PFS期；在伊布替尼組，無論有無11q－或IGHV突變，PFS差異并不顯著。從安全性來看，伊布替尼的耐受性也較Chl好。因此，單藥伊布替尼適合老年CLL患者的一線治療。伊布替尼治療復發難治（relapsed/refractory，R/R）CLL也具有較好的療效及安全性，ORR為71%，26個月的PFS率和 OS率分別為75%和83%[6]。因此，美國FDA于2014年批準了伊布替尼用于R/R CLL的治療。2017年底伊布替尼在我國上市，批準的適應證為老年R/R CLL。

艾代拉利司（idelalisib）是一種口服的 PI3K δ的小分子抑制劑。美國FDA批準其治療CLL是基于一項Ⅲ期臨床研究，在伴有腎功能不全或嚴重并發癥，不能耐受細胞毒性藥物的R/R CLL患者中比較了利妥昔單抗聯合艾代拉利司方案與利妥昔單抗聯合安慰劑的療效。結果顯示，所有患者中84%無IGHV突變，43%存在17p-或TP53突變;ORR分別為81%和13%，聯合安慰劑組的PFS期僅為5.5個月，而聯合艾代拉利司組尚未達到PFS期，12個月的OS率分別為92%和80%;且在聯合艾代拉利司組中，即使CLL患者具有p53基因異常或IGHV無突變的高危因素，但與無此危險因素的患者相比，PFS的差異無統計學意義[7]。

Venetoclax是一類口服的抗凋亡蛋白BCL-2選擇性抑制劑，而對 BCL-XL的影響有限。在一項Ⅰ期Venetoclax單藥治療R/R CLL的劑量遞增研究中，具有不良預后因素（包括對氟達拉濱耐藥、17p－、IGHV無突變）的患者，ORR達71%～79%，完全緩解率達到 20%，其中包括5%的MRD陰性患者。由于Venetoclax最嚴重的不良反應是腫瘤溶解綜合征，可導致患者死亡，因此推薦起始劑量為20mg/d，4周后逐漸遞增劑量至400 mg/d[8]。隨后一項Ⅱ期臨床試驗研究Venetoclax單藥治療具有17p－的R/R CLL患者，ORR高達79%，完全緩解率達7.5%，隨著給藥時間的延長，完全緩解率逐漸增加[9]。因此，美國FDA在2016年批準了Venetoclax用于治療伴有17p－的R/R CLL。

Pembrolizumab是一種人源化PD-1抗體，PD-1在免疫逃逸中起重要作用。一項Pembrolizumab單藥治療R/R CLL患者療效及安全性Ⅱ期臨床試驗中，納入了16例R/R CLL患者及9例發生向彌漫大B細胞淋巴瘤轉化（Ricter綜合征）的患者，Ricter綜合征組ORR為44%，包括1例完全緩解患者，而沒有發生Ricter綜合征的R/R CLL患者中無一例對Pembrolizumab有反應。6例使用伊布替尼后發生Ricter綜合征的患者中，有5例出現淋巴結縮小。進一步發現，治療有反應與高表達PD-1和PD-L1相關。該研究表明，Pembrolizumab對Ricter綜合征患者似乎更為有效[10]。

總之，新藥時代的CLL一線治療，對于體能狀態良好的患者，FCR方案依舊是標準治療方案;對于年齡較大，且體能狀態良好的患者，BR方案更為適合;若患者體能狀態差，不能耐受細胞毒性藥物，R-Chl方案及伊布替尼單藥可延長患者生存期。具有17p－、11q－及IGHV無突變的患者的預后較差，FCR方案并不能克服這些危險因素的不良預后，而目前研究表明伊布替尼等新型小分子藥物可使這部分患者獲益。

對于FCR方案治療后緩解期24～36個月或更長的患者，再次使用FCR方案仍可使患者再次獲得緩解，然而，由于較強的骨髓抑制及可能出現的伴17號染色體異常的克隆演變限制了FCR方案的使用。而伊布替尼、艾代拉利司和Venetoclax均對伴有p53基因異常的R/R CLL有較好療效，并且患者耐受性良好。對于一小部分年輕、體能狀態好、有造血干細胞供者來源的高危患者（免疫化療后短時間內進展、17p－、復雜核型等），異基因造血干細胞移植目前仍是一種有效的治療手段。新藥聯合嵌合抗原受體T細胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）對于 R/R CLL 患者也具有很好的治療前景。

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