翁建平：從2型糖尿病東西方差異找到控制血糖的最優策略

文圖/《中國醫藥科學》記者 費 菲

根據全球糖尿病地圖（IDF Diabetes Atlas）2017年版（第8版）最新報告，2017年全球成人糖尿病患病人數約4.25億，預計到2045年，糖尿病患者將可能達到6.29億。中華醫學會糖尿病學分會前任主任委員、教育部“長江學者”特聘教授、中國糖尿病領域首席科學傳播專家，翁建平教授牽頭制定了我國2型糖尿病防治指南《中國2型糖尿病防治指南2013》《胰島素早期強化治療》國際共識，是國內糖尿病科研和臨床治療領域的重量級專家，他從2型糖尿病的東西方差異著手，為我們帶來了控制血糖預防糖尿病的最佳方法。

2 型糖尿病的一級預防：生活方式干預大慶系列研究

與世界其他國家相比，我國糖尿病患病人數首屈一指，但并不是國家財政投入會最優先考慮的疾病，因為還有更多致命疾病比如癌癥，以及傳染病。甚至還有人認為糖尿病不是病，就是血糖升高而已，只不過與生活方式密切相關。應該說，這種說法有合理的一面，但需要指出的是，如果說與生活方式相關就不是病，那艾滋病的發病也是與生活方式相關的。糖尿病的發生有一定的病理生理基礎，特別是血糖長期不達標后，后續會發展為糖尿病引起的一系列的疾病，引起冠心病、糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變和糖尿病足等并發癥。糖尿病腎病是歐美發達國家腎移植的第一大原因。糖尿病視網膜病變是導致成年人群失明的首位因素。40%的截肢是非外傷性截肢，是糖尿病足的問題導致。

翁建平教授推斷，根據美國疾病控制與預防中心（CDC）和美國國家衛生研究院（NIH）網站公布的同期美國人糖尿病患者數據，結合我國糖尿病患病率調查數據，我國每年新診斷的糖尿病患者大約為680萬人。

我國全國糖尿病調查結果顯示，1980年廣州≥20歲成年人的糖尿病患者為1.4萬人，全國糖尿病患者總數為30萬人，糖尿病患病率占總人口不到1%；30年后2010年我國的這一數字就達到11.6%。而同期亞洲其他國家情況如何呢？日本2型糖尿病患病率保持穩定，印度2型糖尿病也呈現上升趨勢。中國和印度這兩個中低收入國家的糖尿病患病率不斷上升。翁建平教授認為，2型糖尿病的發生率實際上與每個國家的特定時期有關，而不能與經濟發展階段相脫離。只注重進行創新藥的研發，并不一定能解決這些國家患病率升高背后的健康素養和飲食文化問題。英國從1995年至2010年2型糖尿病患病率相對穩定，增加不到2%，其中的原因值得我們思考。2008年金融危機后英國2型糖尿病患病率還出現下降，這一現象就充分揭示了2型糖尿病與社會經濟狀況密切相關。

糖尿病并不是簡單的是“富貴病”的問題，與我們傳統的起居飲食密切相關，它改變了我們的代謝要素和代謝環境，導致了新的代謝過程。未來幾年對糖尿病的研究必然以代謝研究作為重點領域，也將出現與糖尿病代謝問題相關的專門雜志。

2014年公布的數據顯示，發展中國家基本取代發達國家占據了2型糖尿病患病率最高的前10名。德國、意大利和英國都不在其列，以往的這3個國家的2型糖尿病患病率分別排第6位、第9位和第10位。這說明了兩個問題，發達國家對2型糖尿病患病率的可控力增強和發展中國家2型糖尿病患病率的日益增長。特別是美國在2014年在糖尿病的并發癥方面出現拐點，其中必然有其原因，值得引起我們的關注和警覺。2型糖尿病患病率的上升，外在因素是GDP的增長和文化的轉型引起飲食文化的變化。最近的研究證明，基于病理生理機制的內在因素是β細胞功能和內在脂肪分布的不一致，導致東西方2型糖尿病發病率差異。

如何避免經濟發展帶來的2型糖尿病發病快速增長的問題？東方人與西方人在2型糖尿病表型存在哪些差異？一是東西方的體型不同。亞洲人BMI處于較低水平時罹患糖尿病風險就已經升高，亞洲人比其他種族（/民族）每單位BMI的肥胖程度更高。雖然東方人的BMI更低，但2型糖尿病患病率卻更高。二是從2型糖尿病的自然病程和病理生理機制看，早相胰島素分泌β細胞功能障礙的特征表現為餐后高血糖，東方人餐后血糖更容易升高，三是東方人的β細胞功能和胰島素抵抗兩者間平衡不一致。東西方人群有著共同的兩大基本病理生理學基礎，即β細胞功能障礙和胰島素抵抗，西方人糖尿病患病BMI 32是以胰島素抵抗為主，東方人糖尿病患病BMI 24以β細胞功能不足為主。西方人的2型糖尿病患者平均BMI為28～32，1型糖尿病平均BMI 25以下。四是東西方糖尿病遺傳的危險評分也存在差異。

來自我國糖尿病調查抽取樣本的遺傳學研究顯示，遺傳風險評分較高的2型糖尿病患者體型較瘦或β細胞功能較差。翁建平教授總結了兩個時期的糖尿病患病趨勢發現，1980年發病的2型糖尿病患者以遺傳因素為主，患者本身的病理生理機制容易導致糖代謝異常，而2015年則是攝入過多導致糖尿病。因此在治療方面應考慮到這些差異。楊文英教授通過對兩代糖尿病患者和一代糖尿病患者與正常人比較研究明確了遺傳因素在2型糖尿病發病中的作用，但遺傳規律尚未發現，目前研究也沒有明確特定的遺傳因子可以解釋中國及西方國家流行情況的種族差異性。中國人與其他人種比較，糖尿病患病的特點是什么？在美國的中國人與在美國的黑人糖尿病患者比較研究結果發現，中國人糖尿病人群以β細胞功能障礙為主，黑種人以胰島素抵抗為主，而西方人是兩者兼備。

2012年翁建平教授在2型糖尿病新治療方案研究與臨床應用系列研究結果中指出，將空腹血糖細分為5.0至8.0，可以發現在糖尿病前期胰島β細胞功能已經受損，且隨著空腹血糖升高，β細胞功能在繼續下降，代表降糖能力減弱。如果檢測空腹血糖在6.0以上，說明胰島功能開始下降。

糖尿病的二級預防的重要臨床研究

糖尿病預防是否可行？恰恰是中國研究證明了答案是肯定的，飲食均衡加運動可以預防糖尿病。目前已隨訪23年的中國大慶糖耐量受損（IGT）研究是全球2型糖尿病一級預防的第一個隨機臨床試驗，在2008～2014年《柳葉刀》（The lancet）及其子刊報道了這一研究，結論是生活方式干預能影響2型糖尿病預防和死亡。1985年啟動的大慶研究對全球2型糖尿病學預防研究產生了巨大的推動作用。研究者在大慶抽取了11萬職工和家屬，共篩查出577位糖尿病前期患者，將之分為飲食干預組、運動干預組、飲食加運動干預組以及對照組（無積極干預措施），研究發現，通過生活方式干預可預防或延緩2型糖尿病進展，并為糖尿病前期患者帶來長期獲益；而未進行干預的糖尿病前期人群中93%發展為2型糖尿病，而6年生活方式干預組20年后發生2型糖尿病的危險度下降43%，全組發生2型糖尿病時間平均可推遲316年，這說明后續的長期堅持起到重要作用。

翁建平教授梳理總結了歷年來糖尿病防治領域重要的國際臨床研究概況。1977年的英國2型糖尿病前瞻性研究（UKPDS）納入新診斷2型糖尿病患者4209例，旨在觀察對2型糖尿病患者強化血糖控制能否降低2型糖尿病并發癥的風險。研究表明強化血糖和血壓控制可減少2型糖尿病并發癥風險。PROactive研究納入伴急性心肌梗死的2型糖尿病患者5238例，該研究在前瞻性研究中證明了治療合并2型糖尿病的大血管病變高危患者的效果。ADVANCE研究納入超過55歲的伴大血管疾病或一種及以上心血管危險因素的2型糖尿病患者11140例，是迄今為止規模最大的評價強化降壓和強化降糖在降低2型糖尿病患者大血管和微血管事件發生率方面的作用。2001年啟動的多中心、隨機對照研究ACCORD（控制2型糖尿病患者心血管危險行動），納入伴心血管疾病（CV）或有心血管疾病危險因素的2型糖尿病患者10251例，主要觀察控制2型糖尿病患者的血糖至正常人水平（糖化血紅蛋白＜6.0%）能否降低心血管風險。RECORD研究納入二甲雙胍和磺脲類最大耐受劑量的2型糖尿病患者4466例。英國學者Griffin等報道了在英國、丹麥和新西蘭3個國家實施的大型臨床試驗ADDITION研究，入選社區醫院篩查和發現的2型糖尿病患者3055例，治療也在當地的社區醫院進行。甘精胰島素初始干預轉歸研究（ORIGIN）是首項旨在將空腹血糖降到正常范圍的大型隨機對照研究，納入了伴心血管危險因素的2型糖尿病患者或空腹血糖異常或口服糖耐量受損患者12537例（中國的22個中心近500例病例也參與其中），其結果對于國內的2型糖尿病治療策略也有一定的參考價值。

SAVOR研究納入伴心血管疾病危險或已發生心血管疾病的2型糖尿病患者16492例。大型前瞻性多中心、隨機、雙盲、對照的EXAMINE研究納入隨機分組前15～90 天內發生急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者5380例，主要臨床終點是包括心血管死亡、非致死性心梗和卒中的主要不良心血管事件（MACE）復合終點。

TECOS研究納入50歲有心血管疾病病史或高危因素，糖化血紅蛋白6.5%～8.0%的14735例2型糖尿病患者，旨在觀察新藥對心血管疾病的事件驅動型的長期隨機對照研究，是觀察時間最長并符合以上設計條件的研究。ELIXA研究納入糖化血紅蛋白5.5%～11.0%合并急性冠脈綜合征的6000例2型糖尿病患者。在血糖控制水平相近或相同的情況下，觀察特定降糖藥對心血管終點事件的影響。代表性研究有ELIXA研究、EXAMINE研究、TECOS研究等。另外，通過將兩組受試者設定不同降糖目標值，使用各種可行措施使之血糖達標，從而發現不同血糖水平或降糖治療強度對心血管終點事件的影響。代表性研究有UKPDS、ACCORD、ADVANCE等。

Empagliflozin （BI-10773）研究納入≥18歲，糖化血紅蛋白7.0%～10.0%，心血管疾病風險高的2型糖尿病患者1.4萬例。Leader研究納入糖化血紅蛋白≥7.0%，≥50歲+心血管疾病（CVD）患者，≥60歲+心血管（CV）危險因子的患者7000例。DPP-4抑制劑利格列汀與格列美脲的心血管結局比較研究（CAROLINA研究）納入糖化血紅蛋白6.5%～8.5%，40歲～85歲，心血管疾病/心血管危險因子/糖尿病器官損傷終末期9340例。研究旨在觀察磺酰脲類藥物（SU）是否與心血管風險增加有關。

Rewind研究納入糖化血紅蛋白≤9.5%，50歲+心血管疾病，55歲+心血管疾病亞臨床期，≥60歲+心血管危險因子的2型糖尿病患者9622例。REWIND旨在評估特定降糖藥能否保護2型糖尿病患者避免首次心血管事件，預防心血管疾病患者發生進一步心血管事件。

DECLARE-TIMI 58研究納入33 個國家、年齡≥40歲，心血管風險高/已確診心血管疾病（CVD的2型糖尿病患者17150例，是迄今為止規模最大的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的 SGLT-2 抑制劑心血管預后研究，中位隨訪時間為 4.2 年，旨在評估 SGLT-2 抑制劑對合并心血管風險高或確診心血管疾病的2型糖尿病患者發生心力衰竭或心血管死亡的影響。

CARMELINA研究是一項多國、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，納入6979名≥18歲，糖化血紅蛋白6.5%～10%，微量蛋白尿或大量蛋白尿，既往大血管病變，腎功能受損的2型糖尿病患者。旨在觀察首個比較使用DPP-4抑制劑治療心血管高風險的2型糖尿病患者的長期臨床安全性。DEVOTE研究納入7500例糖化血紅蛋白≥7.0%或糖化血紅蛋白≤7.0%+胰島素治療者，≥50 歲伴有心血管疾病或腎臟疾病，或≥60歲伴心血管危險因子的2型糖尿病患者，頭對頭比較兩種基礎胰島素——超長效胰島素與甘精胰島素在2型糖尿病患者中的安全性。

糖尿病如何診斷？空腹血糖＞7.1mmol/L或是餐后兩小時血糖＞11.1mmol/L可以診斷糖尿病。我國2型糖尿病治療現狀與指南仍有差距。2013年美國醫學雜志（Am J Med）報道，我國91%的患者接受降糖治療，9%未用任何降糖藥物，口服降糖使用情況主要是二甲雙胍54.5%、促泌劑類47%，α-糖苷酶抑制劑31.7%，僅用胰島素的患者占17.5%；67%合并高血壓的2型糖尿病患者接受降壓治療[鈣拮抗劑39.1%，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）12.2%，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）23.7%。]；53%合并血脂紊亂患者接受調脂治療（應用他汀類藥物的占40.2%）；31%合并心血管疾病（CVD）的患者接受阿司匹林治療。

2型糖尿病的二級預防著眼于讓糖尿病患者減少并發癥。2017年國家將糖尿病研究列入重點研究計劃，但國內的指南與國際尚有差距，國內指南的參考文獻多來自西方國家研究者。翁建平教授牽頭的研究結果顯示，2年隨訪的2型糖尿病早期胰島素強化治療可能改變疾病的進程。這一研究結果被引用為多個國家糖尿病指南制訂和臨床路徑修訂的重要證據，包括2009年美國2型糖尿病學會（ADA）和歐洲2型糖尿病研究學會（EASA）聯合指南、2010年中華醫學會糖尿病學分會糖尿病指南、2013年加拿大糖尿病學會指南等。

2型糖尿病的三級預防則是減緩糖尿病患者并發癥進展。紀立農教授的中國2型糖尿病患者心血管疾病危險因素——血壓、血脂、血糖的全國性評估研究（3B研究），亞洲ATLAS研究，CONFIDENCE研究都做了這方面的探索。

綜上所述，改變世界指南的中國2型糖尿病研究，一級預防研究的代表無疑是大慶系列研究；二級預防可以參考早期胰島素強化治療系列研究結果；三級預防應該設定什么樣的指南尚未清晰化，但該指南的制定擁有更廣闊的前景。我國糖尿病開始進入并發癥高發階段，因此三級預防工作意義重大，新藥研發應集中在糖尿病腎病和糖尿病視網膜病變兩大并發癥方面。

2型糖尿病臨床研究應該集中在哪些領域？病因方面應重視遺傳學研究、環境表觀遺傳學研究，預防方面研究應著重阻斷糖耐量受損、空腹血糖受損者進展為2型糖尿病。診斷研究主要應集中在細分不同人群的診斷切點、精確的分型，更精確指導治療和預后。

治療研究主要集中于以下幾點：一是達標人群分層管理，量化管理和規范化治療，提高2型糖尿病治療達標率。二是2型糖尿病的并發癥的預防和治療應探索低投入、高療效的糖尿病綜合治療模式；三是注重規律、長期隨訪觀察；四是完善2型糖尿病綜合管理，建立登記數據庫；五是結合真實世界數據，進行大型觀察性研究。