急性缺血性卒中靜脈溶栓中國卒中學會科學聲明

1 背景

目前，急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）最有效的藥物治療仍是超早期內（<4.5 h）給予重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓，因其可顯著改善AIS預后，被國內外腦血管病指南一致推薦。2012年12月《中華內科雜志》發表的《重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國專家共識（2012版）》[1]和2014年發表的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[2]對規范我國AIS靜脈溶栓臨床實踐起到了積極作用，但目前我國AIS患者靜脈溶栓治療率仍非常低，僅有2.4%，其中使用rt-PA溶栓治療僅1.6%[3]。近年來AIS急性期治療取得很大進展，尤其2015年靜脈溶栓聯合血管內治療被美國和中國指南所推薦，靜脈溶栓模式發生根本轉變。2016年2月美國心臟協會（American Heart Association，AHA）和美國卒中學會（American Stroke Association，ASA）聯合發布了AIS靜脈應用rt-PA納入和排除標準科學聲明[4]。總體上，AIS靜脈溶栓適應證有逐漸擴大，而禁忌證有相對縮小趨勢。為進一步規范國內AIS靜脈溶栓，提高溶栓率，使更多AIS患者通過溶栓而獲益，中國卒中學會組織和發布了此科學聲明。

2 AIS患者靜脈溶栓醫學證據

2.1 時間窗與組織窗

2.1.1 發病4.5 h內

1995年美國國立神經病和卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）研究首次證實符合適應證AIS患者發病3 h內靜脈rt-PA溶栓是安全有效的，能顯著增加生存及非殘疾比例，而且越早越好[5-8]，也得到了歐洲和中國溶栓登記研究的支持[7，9-10]。2008年歐洲急性卒中協作組研究（Effect of the European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）-3研究顯示對發病3.0～4.5 h AIS患者進行rt-PA靜脈溶栓也可顯著增加3個月良好預后，認為AIS溶栓時間窗可延長至發病4.5 h內[11]。隨后中國和國際溶栓登記研究[8-10，12]以及2010年溶栓匯總分析[6]均為發病3.0～4.5 h靜脈rt-PA溶栓能夠獲益提供了進一步證據（表1）。目前國際腦血管病指南一致推薦，基于臨床和顱腦計算機斷層掃描（computed tomography，CT）平掃選擇的AIS患者在發病后4.5 h內進行rt-PA靜脈溶栓是安全有效的。我國尚未批準AIS發病3～4.5 h rt-PA靜脈溶栓治療，目前正在進行臨床試驗。

2.1.2 發病4.5～6 h多模式影像指導下rt-PA靜脈溶栓

表1 AIS患者靜脈溶栓的主要臨床研究及結論

2010年溶栓匯總分析顯示，時間窗>4.5 h后rt-PA靜脈溶栓風險超過獲益，是否能應用多模式神經影像指導延長溶栓時間窗仍存爭議[19-23]。磁共振平面回波序列溶栓評估研究（Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）納入發病3～6 h的AIS患者，并采用磁共振成像（magtic resonance imaging，MRI）灌注加權（perfusion weighted imaging，PWI）和彌散加權（diffusion weighted imaging，DWI）結果不匹配進行篩選，發現是否靜脈溶栓治療對梗死體積擴大無顯著影響[20]，但靜脈rt-PA治療可改善患者腦灌注和臨床結局[24]。對比匯總分析結果發現多模式MRI指導下超時間窗與標準時間窗內治療患者相比，多模式影像篩選后的患者良好預后比例高，腦出血發生率與未溶栓患者相當，低于常規靜脈溶栓患者[8，21]。歐洲5個卒中中心的前瞻性登記數據合并分析發現，多模式影像學篩選的>3 h進行溶栓治療患者其安全性和有效性與標準時間窗內治療患者類似[23]。另一項前瞻性研究中，多模式影像學篩選的>4.5 h進行溶栓治療與4.5 h內溶栓治療患者相比，癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）與良好預后均無顯著差別[21]。因此，應用多模式影像指導靜脈溶栓的時間窗有可能延長至發病4.5～6 h，但尚需更多研究證實，第三次國際卒中試驗（the third International Stroke Trial，IST-3）研究再分析和歐洲急性卒中協作組研究-4（European Cooperative Acute Stroke Study-4：Extending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits，ECASS-4：ExTEND）研究將提供新證據[25-28]。

2.1.3 后循環AIS溶栓時間窗

后循環AIS占所有缺血性卒中20%[29-30]，目前缺乏其溶栓隨機對照臨床研究。目前普遍認為后循環AIS自然病程預后差，因腦干對缺血耐受性較強，加上對再灌注損傷及出血風險相對小，故后循環AIS比頸內動脈系統AIS溶栓時間窗可相對延長。觀察性研究顯示基底動脈閉塞患者靜脈rt-PA溶栓的血管開通率與血栓的長度相關[31]，如果血栓長度在20～30 mm，24 h靜脈溶栓的血管開通率在20%～30%[32]。基底動脈國際合作研究（Basilar Artery International Cooperation Study，BASICS）[33]是一項前瞻性、觀察登記研究，592例急性基底動脈閉塞患者分別進行抗栓治療（抗血小板或抗凝，183例）、靜脈rt-PA溶栓（121例）或血管內治療（288例），其中靜脈溶栓時間窗為發病9 h內，結果顯示總體上有402例（占68%）患者預后差[34]。對于重度患者，靜脈溶栓或血管內治療預后好于抗栓治療，血管內治療和靜脈溶栓預后相似[35]。

2.1.4 醒后卒中或發病時間不明

20%～25%卒中患者在睡眠中發生，發病時間不確切[36]。回顧性分析表明，醒后卒中在CT或MRI灌注成像指導下溶栓（靜脈或動脈溶栓）與非溶栓患者相比，臨床結局更好，但死亡率偏高[37]。對發病時間不明AIS患者，應用DWI/液體衰減反轉恢復序列（fluid-attenuated inversion-recovery，FLAIR）錯配模型，信號強度比值＜1.15時能較好地判斷發病時間是否在4.5 h內[22]。目前對于醒后或發病時間不明AIS患者溶栓治療仍在探索中[27-28]。

2.2 rt-PA靜脈溶栓劑量

在rt-PA溶栓研究中，ECASS-I使用1.1 mg/kg，其余研究多使用0.9 mg/kg（總量不超過90 mg，10%靜脈推注，余量持續1 h以上靜脈泵注）[5-7，11，13]。日本溶栓登記研究提示0.6 mg/kg rt-PA對AIS患者可能安全有效[38-39]，但未與安慰劑或標準劑量對照。2011年一項遠東地區rt-PA靜脈溶栓匯總分析顯示，0.9 mg/kg療效要優于0.6 mg/kg，而兩組出血風險一致[40]。

最新的多中心強化高血壓管理和溶栓治療研究（Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study，ENCHANTED）[41]，發現rt-PA低劑量組（0.6 mg/kg）3個月死亡或殘疾與標準劑量組（0.9 mg/kg）相比未達到非劣效性檢驗標準，但次要結果中sICH和7 d內致死性事件發生率低劑量組顯著低于標準劑量組，兩組90 d死亡率無顯著差異。該研究表明與標準劑量相比，低劑量rt-PA在安全性方面雖然更優，可顯著降低sICH，但有效性方面仍不如標準劑量。ENCHANTED研究提示標準劑量rt-PA仍然是AIS患者靜脈溶栓首選劑量，而低劑量rt-PA可用于出血風險高的人群。

2.3 其他靜脈溶栓藥物

其他靜脈溶栓藥物安全性和有效性研究相對較少（表2）。

表2 其他靜脈溶栓藥物臨床研究[42-45]

2.4 早期神經功能惡化

早期神經功能惡化（early neurological deterioration，END）是指在溶栓24 h美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分較基線增加≥4分。4.5%～10%靜脈溶栓患者可發生END，且與不良預后相關[46]。END病因見于缺血體積增加、持續閉塞或再閉塞、sICH和小血管病，或惡性腦水腫、早期卒中復發和癲癇等[47]。

sICH是導致END重要原因之一，所有靜脈溶栓藥物均可增加出血風險。顱內出血可以是無癥狀性或sICH[48-50]。sICH定義有所不同：NINDS研究定義為復查頭顱CT或MRI提示顱內出血，并伴與出血有關的神經功能惡化；而ECASS 3定義為與基線相比NIHSS評分增加≥4分或36 h死亡且合并實質性血腫[11]。sICH發生率隨溶栓時間窗延遲而增高[24，50-55]。雖然靜脈rt-PA溶栓可增加嚴重出血風險，但整體不增加死亡率，反而可明顯降低死亡和殘疾比例[5，7，11，56-57]。目前有5種預測模型可用于預測rt-PA靜脈溶栓后出血轉化風險：溶栓后出血（hemorrhage after thrombolysis，HAT）評分[48]；多中心卒中調查（multicenter stroke survey，MSS）評分[49]；糖尿病、人種、年齡、性別、收縮壓和卒中嚴重程度［glucose at presentation，race（Asian），age，sex（male），systolic blood pressure at presentation，and severity of stroke at presentation（NIH Stroke Scale），GRASPS］預測模型[50]；卒中安全治療及癥狀性顱內出血風險（safe implementation of treatments in stroke，SITS）評分[53]和癥狀性溶栓出血危險因素［blood sugar，early infarct signs，（hyper）dense cerebral artery sign，age，NIH Stroke Scale，SEDAN］評分[58]，這些模型的預測價值尚需前瞻性研究進一步驗證。目前不建議作為排除溶栓或事后評價某個患者是否應該溶栓的工具。

溶栓后早期聯合抗栓治療證據尚不充分。缺血性卒中抗血小板聯合溶栓治療（Antiplatelet therapy in combination with Rt-Pa Thrombolysis in Ischemic Stroke，ARTIS）研究顯示，在rt-PA靜脈溶栓開始90 min早期應用阿司匹林300 mg，沒有改善3個月內神經功能預后或減少缺血性卒中發生，反而增加sICH[59]。急性缺血性卒中使用rt-PA聯合依替非巴肽增強治療（Combined Approach to Lysis Utilizing Eptifibatide and rt-PA in Acute Ischemic Stroke-Full Dose Regimen，CLEAR-FDR）隊列研究初步發現標準劑量rt-PA聯合依替非巴肽（Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑）是安全和有效的，但尚需進一步證實[60]。

血管源性水腫是rt-PA治療后罕見并發癥，占rt-PA溶栓患者的1.3%～5.9%[61-64]，其中癥狀嚴重需緊急麻醉科干預的占0.3%～0.8%[61]。臨床通常首先表現為半側舌體水腫，然后波及對側，甚至造成急性上呼吸道梗阻，通常24 h內水腫可消退[64]。誘發危險因素包括應用血管緊張素轉化酶抑制劑類降壓藥或CT顯示島葉和額葉受累[64-65]。治療可采用類固醇激素和抗組胺藥物[64]，癥狀嚴重者需緊急氣管插管或切開，人工呼吸機輔助通氣等搶救[64]。

科學聲明推薦

·AIS發病4.5 h內，對適應證患者推薦基于臨床和顱腦CT平掃選擇給予靜脈rt-PA溶栓治療，越早溶栓，獲益越大、風險越小（Ⅰ類證據，A級推薦）。用法：rt-PA 0.9 mg/kg（最大劑量為90 mg），其中總量的10%在最初1 min內靜脈推注，剩余的90%以輸液泵持續滴注1 h（Ⅰ類推薦，A級證據）。

如沒有條件使用rt-PA，且發病在6 h內，符合適應證的AIS患者可考慮靜脈給予UK。用法：UK 100萬～150萬IU，溶于生理鹽水100～200 m1，持續靜脈滴注30 min（Ⅱ類推薦，B級證據）。

·AIS發病4.5 h內，對于出血風險高的患者，可以選擇靜脈給予低劑量rt-PA。用法：rt-PA 0.6 mg/kg（最大劑量為60 mg），其中總量的15%在最初1 min內靜脈推注，剩余的85%以輸液泵，持續滴注1 h（Ⅱa類推薦，B級證據）。

3 AIS特殊情況下rt-PA使用

3.1 年齡

年齡超過55歲后缺血性卒中發生風險每增加10歲就會增加1倍[66-67]。美國“跟著指南走”項目發現年齡大于80歲和大于90歲時院內死亡率分別增加1倍和2倍[68-69]。在高齡患者應用rt-PA靜脈溶栓出現sICH的危險增加[47，70-71]。但匯總分析仍提示靜脈rt-PA治療可減少80歲以上患者3個月死亡率[70]。另外年齡對AIS患者靜脈rt-PA溶栓后sICH風險則因定義不同而有差異：按ECASS-3定義多個觀察研究均提示高齡患者靜脈rt-PA未明顯增加sICH風險[72-73]；但NINDS研究提示80歲以上患者靜脈rt-PA治療后sICH風險增加2倍[70]，薈萃分析[71]發現年齡＞80歲與年齡＜80歲患者靜脈rt-PA溶栓后sICH差異無顯著性。在ENCHANTED研究中，年齡＞80歲并非靜脈溶栓的排除標準[74]。

關于高齡卒中患者的推薦

·高齡AIS患者總體預后差，出血風險和死亡率均高于年輕患者，但這并不改變溶栓治療帶來的獲益。發病3 h內80歲以上AIS患者，推薦rt-PA溶栓治療（Ⅰ類推薦，A級證據）；發病3～4.5 h80歲以上AIS患者，rt-PA溶栓治療獲益尚不明確（Ⅱb類推薦，B級證據）。

3.2 卒中嚴重程度及亞型

2013年美國AIS指南將發病<3.5 h，輕型卒中和重癥卒中不再列為相對禁忌證；發病時間窗3～4.5 h的患者需要排除重癥卒中[75]。因此，發病3～4.5 h重癥卒中及快速緩解或輕型卒中尚需要進一步討論。

3.2.1 重型卒中

基線卒中嚴重程度是卒中功能預后及死亡的最強獨立預測因素[66，71]，NINDS研究發現重癥AIS患者獲益可能低于整體人群，但仍較未使用rt-PA患者預后更好[76]。該結論在IST-3研究中也得到證實。重癥AIS患者本身出血轉化風險較高，治療后腦出血轉化更常見，與使用rt-PA可能無關[35]。

基于現有文獻，AIS患者發病3 h內rt-PA靜脈溶栓并沒有NIHSS評分上限。在溶栓時間窗內的重癥AIS患者，因神經影像顯示早期缺血改變而不予以rt-PA治療的依據不足。大腦中動脈1/3原則和基于Alberta卒中項目早期計算機斷層掃描評分（Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score，ASPECTS）都未明確界定靜脈rt-PA的治療范圍。CT掃描顯示腦部早期缺血改變不能作為靜脈rt-PA溶栓的絕對禁忌證[22，77-78]。由于數據少，這些患者靜脈rt-PA的安全性及有效性有待商榷。

3.2.2 輕型卒中

在NINDS研究中，入組標準無NIHSS下限[5，79-80]。多項研究匯總發現輕型卒中患者3個月仍有致殘可能，也可復發或癥狀持續進展[79-84]。殘疾可表現為運動障礙、認知功能障礙、乏力、抑郁等NIHSS無法評價的神經功能缺損[79，85-86]。所以，這些輕型卒中患者給予rt-PA可改善其預后。癥狀快速緩解是未進行溶栓治療的另一主要影響因素[87]。不應因癥狀改善而延誤治療時機，而仍應該盡早溶栓治療。

關于重癥卒中或輕型卒中、快速緩解卒中的推薦

·癥狀嚴重AIS患者，建議發病3 h內靜脈rt-PA溶栓治療。雖然出血風險增加，但仍可獲益（Ⅰ類推薦，A級證據）。

·對于輕型致殘性AIS患者，建議發病3 h內靜脈rt-PA治療（Ⅰ類推薦，A級證據）。對于輕型非致殘性AIS患者，發病3 h內可選擇靜脈rt-PA治療（Ⅱb類推薦，C級證據）。

·中重度AIS患者出現早期癥狀改善但仍有神經功能缺損，建議靜脈rt-PA治療（Ⅱa類推薦，A級證據）。發病至治療時間是影響預后主要因素，不推薦為了觀察癥狀是否改善而延遲靜脈rt-PA治療（Ⅲ類推薦，C級證據）。

·靜脈rt-PA治療適用有輕中度早期缺血改變（而非單純低密度病灶）AIS患者（Ⅰ類推薦，A級證據）。

·目前對于重度廣泛低密度病灶是否影響rt-PA治療效果仍不明確。但對于靜脈rt-PA治療，不推薦用于在CT上已顯示廣泛低密度患者。廣泛低密度預示腦損傷不可逆損傷（Ⅲ類推薦，A級證據）。

·對于輕型卒中患者靜脈rt-PA溶栓研究較少，獲益程度尚不確定，可能主要取決于有無致殘性功能缺損（Ⅱb類推薦，C級證據）。

3.2.3 卒中亞型

1995年NINDS研究亞組分析發現各卒中亞型都能通過靜脈溶栓獲益[88]。一項多中心登記研究納入1427例AIS患者，結果顯示大血管狹窄型的患者溶栓后7 d內改善最少，90 d隨訪時各卒中亞型均有改善，且各組之間統計學差異[89]。既往研究表明早期靜脈rt-PA治療對心源性因素導致大腦中動脈閉塞的患者效果更好[90]，但也有大型研究比較了心源性卒中和非心源性卒中的靜脈溶栓預后，發現兩組之間預后無明顯差異[91]。一項前瞻性單中心中國人群研究發現輕型卒中溶栓患者中心源性是卒中后死亡的預測因素[92]。然而另一項單中心中國人群研究將所有嚴重程度卒中患者納入分析，發現心源性卒中患者溶栓后出血風險增加，但癥狀性出血風險在各亞組中發生率并無統計學差異[93]。

腔隙性腦梗死約占缺血性卒中的1/4，自然預后大多良好[88]，2項大型國家登記研究證實了上述結果[89，94]。這些患者是否需要溶栓治療也是亞型討論的熱點。研究顯示腔隙性梗死患者靜脈溶栓也能明顯獲益，且是良好預后的獨立影響因素[93，95]。也有學者顧慮在小血管病變或有既往腦小血管病史患者中，溶栓治療也存在一些風險[78，96]。

關于卒中亞型的推薦

·靜脈rt-PA適用于AIS各亞型患者（Ⅱa類推薦，A級證據），但無須為了鑒別是否為心源性卒中而耽擱靜脈溶栓治療。

·對于既往有腦血管淀粉樣變、嚴重腦白質病變的AIS患者靜脈溶栓治療獲益尚不明確（Ⅲ類推薦，C級證據）。基底動脈閉塞患者可積極考慮靜脈溶栓治療（Ⅰ類推薦，B級證據）。對于超過時間窗但臨床癥狀嚴重的基底動脈閉塞患者可適當延長時間窗進行靜脈溶栓治療（Ⅱb類推薦，B級證據）。

3.3 合并使用抗栓藥物

卒中患者常常合并既往服用抗栓藥物，包括口服抗凝藥物或正在使用肝素、低分子肝素等抗凝藥物，也有可能近期使用過rt-PA。

關于既往服用抗血小板藥物患者小樣本回顧性研究發現，正在服用抗血小板藥物患者靜脈溶栓后sICH風險并不增加，但其中實質性腦出血比例增加[97-98]。一項大型隨機對照研究亞組分析也發現既往服用抗血小板藥物增加出血風險趨勢，但未達到統計學差異[7]，并在一項Meta分析中得到證實[99]。

按現有指南及藥物適應證，發病3 h內凝血功能國際標準化比值（international normalized ratio，INR）>1.7或凝血酶原時間（prothrombin time，PT）>15 s是靜脈rt-PA禁忌證[1，75]；發病3～4.5 h，不論INR多少，只要正在服用口服抗凝藥都是禁忌證。一項薈萃分析發現sICH風險在服用華法林患者中有所增加[11]。大型登記研究顯示服用華法林患者的sICH風險增高[100]，但校正如卒中嚴重程度、老年、合并疾病后，INR達標的華法林治療并不獨立增加sICH風險[54]。與普通肝素相比，低分子肝素不延長部分凝血活酶時間（partial thromboplastin time，PTT），但作用時間更長，因此24 h內使用過低分子肝素患者不適合靜脈溶栓治療，可能增加溶栓后出血風險。

新型口服抗凝劑（達比加群、利伐沙班和阿哌沙班）已成為非瓣膜性心房顫動患者卒中預防的一線治療。達比加群為直接凝血酶抑制劑，另一種直接凝血酶抑制劑阿加曲班為針劑。一項前瞻性[101]AIS研究納入了65例聯用阿加曲班與rt-PA的患者，出血轉化率為4.6%，血管再通率為61%。基于上述依據，難以確定正在使用直接凝血酶抑制劑患者是否適用靜脈rt-PA治療。達比加群拮抗劑依達祖麥布（Idarucizumab）可在2～3 min阻斷達比加群的作用，經謹慎選擇的病例可考慮在拮抗達比加群治療后予以靜脈rt-PA治療[102]。口服Xa因子抑制劑（阿哌沙班及利伐沙班）患者也可延長PT和部分凝血酶活化時間（activated partial thromboplastin time，aPTT）。目前尚沒有關于與靜脈rt-PA聯用的相關研究，安全性尚不能確定。

關于正在服用抗栓藥物患者的推薦

·靜脈rt-PA可用于曾服用阿司匹林、氯吡格雷、雙聯抗血小板及服用華法林且INR≤1.7的AIS患者（Ⅱb類推薦，B級證據）。

·靜脈rt-PA不適用于服用華法林且INR>1.7的患者（Ⅲ類推薦，B級證據）。

·靜脈rt-PA不適用于24 h內曾使用過低分子肝素的患者，不論預防劑量或治療劑量（Ⅲ類推薦，B級證據）。

·靜脈rt-PA是否適用于直接凝血酶抑制劑或者直接Xa因子抑制劑的患者，目前尚不明確，可能是有害的（Ⅲ類推薦，C級證據）。

·靜脈rt-PA不推薦用于正在服用直接凝血酶抑制劑或者直接Xa因子抑制劑的患者，除非實驗室指標如aPTT、INR、血小板計數、蛇靜脈酶凝結時間（ecarin clotting time，ECT）、TT及直接Xa因子活性檢測均正常或最后一劑服用時間已超過48 h的患者（假設腎代謝功能正常）。

3.4 關于實驗室指標檢查

既往研究將血小板計數<100 000/mm3作為溶栓禁忌證。大型薈萃登記研究報道AIS患者發現血小板計數減少比例很低[103]，另兩項研究登記證實此發現，且證實發生sICH比例也極低[104-105]。

既往將凝血功能作為溶栓前必要檢查，臨床研究發現對于未使用過抗凝藥物患者鮮有INR水平升高或aPTT延長情況，即使患者伴有肝衰竭、敗血癥、非藥物相關的凝血障礙。大型登記研究發現152例存在INR>1.7或PT>15 s禁忌的患者中7例發生sICH，校正年齡與基線NIHSS評分后，INR>1.7的患者預后并未顯著差于其他患者[104]。

由于缺乏數據，目前尚不能肯定若患者INR>1.7、aPTT>40 s或PT>15 s時使用靜脈rt-PA的安全性及有效性。AIS患者實驗室檢查發現血小板計數或凝血功能異常的比例非常少，除非病史中有所提示，一般不需要在溶栓治療前特別關注此檢查結果。

關于血小板及凝血功能監測的推薦

·目前尚不推薦若血小板<100 000/mm3，INR>1.7，aPTT>40 s或PT>15 s的患者使用靜脈rt-PA（Ⅲ類推薦，C級證據）。

·因人群中血小板或凝血異常極少見，急診靜脈rt-PA治療不必等待凝血檢驗結果，除非有可疑的病史（Ⅱa類推薦，B級證據）。

·腎病終末期予以血液透析者，若aPTT正常，仍可以考慮靜脈rt-PA治療（Ⅱb類推薦，C級證據）。但若aPTT升高，則出血風險增加。

3.5 其他可能引起卒中樣發作情況

3.5.1 血糖異常

低血糖或高血糖都可造成急性神經功能缺損，是AIS鑒別診斷之一。國家卒中登記研究發現<1%卒中患者若血糖<50 mg/dl或>400 mg/dl可糾正血糖后重復神經體檢（例如15 min），若仍存在卒中癥狀，可考慮靜脈rt-PA治療。

關于血糖異常的推薦

·靜脈rt-PA適用于患者血糖>50 mg／dl（Ⅰ類推薦，A級證據）。

·臨床醫生應注意低血糖或高血糖均可引起疑似AIS癥狀，需在靜脈溶栓前檢測血糖水平。靜脈rt-PA不適用于非血管原因造成的神經功能缺損（Ⅲ類推薦，B級證據）。

·AIS患者靜脈rt-PA治療時若發現基線血糖>400 mg/dl應先糾正血糖，之后若仍有神經功能缺損可靜脈溶栓治療（Ⅱb推薦，C級證據）。

3.5.2 驚厥起病

共有300例驚厥起病類似卒中癥狀患者接受了靜脈rt-PA治療的文獻報道[19，61-62，82，106]，發生sICH 2例，其中1例既往有遠隔腦腫瘤切除史。因此基于現有數據，以驚厥起病的卒中不應該作為靜脈rt-PA溶栓的絕對禁忌證。

關于驚厥起病卒中推薦

·靜脈rt-PA可用于AIS患者，即使以驚厥起病的患者，若有證據認為肢體功能障礙來自于卒中，而非發作后現象（Ⅱa類推薦，C級證據）。

3.5.3 高血壓危象

高血壓危象患者也可出現類似卒中表現，甚至類似于基底動脈尖綜合征。未控制的高血壓也是靜脈溶栓后sICH危險因素[52]。未控制高血壓或高血壓危象（兩次及以上收縮壓高于185 mmHg或舒張壓高于110 mmHg），除非緊急降壓，否則一般認為不適于靜脈rt-PA治療[107]。兩項國家臨床登記研究發現，靜脈溶栓后，血壓越高，出血風險越大[53，89]。ENCHANTED研究將患者隨機分為嚴格血壓控制組和標準控制組，并未發現血壓降得越低越好[74]。目前文獻支持靜脈溶栓前降壓并不影響臨床預后[108]。若收縮壓降至185 mmHg，舒張壓降至110 mmHg或更低，這些患者仍適合靜脈rt-PA溶栓治療。

關于合并高血壓危象的卒中推薦

·靜脈rt-PA適用于降壓藥物將血壓控制的患者（低于185／110 mmHg），臨床醫師需在開始靜脈溶栓前平穩控制血壓（Ⅰ類推薦，B級證據）。

·若予以藥物降壓，臨床醫師需要在靜脈rt-PA治療前將血壓降低至180/105 mmHg，且在靜脈rt-PA治療后24 h內維持這一水平（Ⅰ類推薦，B級證據）。

3.6 既往病史提示出血風險增加

3.6.1 出血傾向或妊娠、產褥期

易出血傾向病因包括肝硬化、終末期腎病、血液系統腫瘤、維生素K缺乏、敗血癥、抗心磷脂抗體綜合征及遺傳性疾病。對有血液疾病AIS患者靜脈rt-PA是否有效目前依據仍不足。

目前尚無足夠證據說明妊娠女性是否適用rt-PA，但對胎兒危害不大時可考慮使用。妊娠期使用靜脈或動脈rt-PA尚缺乏經驗，回顧發現有12例妊娠女性靜脈或動脈使用過rt-PA[103]。

關于出血傾向及妊娠、產褥期推薦

·AIS患者靜脈rt-PA的安全性及有效性在既往有出血傾向或凝血障礙的患者中尚不明確，可個體化考慮（Ⅱb類推薦，C級證據）。

·患者若存在消化道腫瘤或近期21 d內的出血事件，則出血風險較高，靜脈rt-PA治療可能有害（Ⅲ類推薦，C級證據）。rt-PA在惡性腫瘤患者中的安全性及有效性尚不明確（Ⅱb類推薦，C級證據）。若預期患者壽命超過6個月則仍能從靜脈rt-PA中獲益，但需注意凝血障礙、近期手術史及系統性易出血體質等禁忌證。

3.6.2 近期外傷、手術、穿刺史

有少數研究認為大手術是靜脈溶栓絕對禁忌證。臨床醫師應充分權衡靜脈rt-PA獲益與潛在手術部位出血風險。若手術部位出血是可控的，則仍可在經篩選患者中進行溶栓治療。目前尚無外傷后卒中應用靜脈rt-PA治療的數據。關于可能與外傷相關的頸部血管夾層引起的缺血性卒中薈萃分析未發現安全性問題[109]。

在3個月內有顱內/脊髓手術史AIS患者中靜脈rt-PA溶栓治療可能引起手術部位出血并產生致命性神經功能不良反應，從而降低rt-PA帶來的獲益。既往專家共識認為，AIS患者在卒中發生前7 d內有非可壓迫部位動脈穿刺史是靜脈rt-PA治療的禁忌證[75]。隨著AIS動靜脈聯合治療的推廣，越來越多患者需要在靜脈溶栓的同時橋接血管內取栓治療[110-117]。因此，穿刺操作本身并非靜脈溶栓禁忌證。

關于近期外傷、手術、穿刺史的推薦

·手術后14 d內可考慮AIS靜脈溶栓治療，但需要謹慎考慮手術部位出血風險與溶栓帶來的獲益（Ⅱb類推薦，C級證據）。

·AIS患者近期重大外傷史（14 d內），應謹慎考慮靜脈rt-PA治療，需要權衡傷口處出血風險及卒中的嚴重程度及致殘程度（Ⅱb類推薦，C級證據）。

·AIS若有近期嚴重頭部外傷史（3個月內），是靜脈溶栓禁忌證（Ⅲ類推薦，C級證據）。

·AIS患者3個月內有顱內/脊髓手術史，靜脈rt-PA治療可能是有害的（Ⅲ類推薦，C級證據），若伴有大血管閉塞更推薦機械取栓治療。

·AIS患者若7 d內非可壓迫部位血管穿刺史，予以靜脈rt-PA的安全性及有效性尚不確定（Ⅱb類推薦，C級證據）。

·靜脈rt-PA治療可考慮用于7 d內進行過腰椎穿刺的AIS患者（Ⅱb類推薦，C級證據）。

3.6.3 既往顱內病變

3個月內有缺血性卒中史患者靜脈rt-PA治療的依據有限，病例系列報道提示既往有破裂顱內動脈瘤患者靜脈rt-PA治療并不顯著增加出血風險[118-123]。雖有報道的選擇偏倚，但仍提示顱內動脈瘤患者靜脈溶栓是安全的。顱內血管畸形（包括海綿狀血管瘤、毛細血管擴張癥，靜脈發育異常，動靜脈畸形及動靜脈瘺）患者顱內出血風險目前尚無經驗。靜脈溶栓在此類患者中的安全性尚不明確[124-126]。

關于既往或合并顱內病變的推薦

·AIS患者若近期（<3個月）曾有缺血性卒中史，靜脈rt-PA治療可能是有害的（Ⅲ類證據，B級證據），sICH風險可能增加，且可能與死亡率、致殘率相關，但目前缺乏循證證據（Ⅱb類證據，B級證據）。對于符合溶栓適應證的患者，需權衡其潛在風險及溶栓治療可能的獲益，再行決定（Ⅰ類證據，C級證據）。

·AIS患者伴有小或中度（<10 mm）未破裂顱內動脈瘤，仍可進行靜脈rt-PA治療（Ⅱa類推薦，C級證據）。在合并巨大未破裂或不穩定顱內動脈瘤的AIS患者中，靜脈rt-PA溶栓治療風險和有效性尚不確定（Ⅱb類推薦，C級證據）。

·AIS伴未破裂或未治療顱內血管畸形，靜脈rt-PA治療的安全性及風險尚不明確（Ⅱb類推薦，C級證據）。

3.6.4 出血性視網膜病變和（或）其他出血性眼科疾病

總體而言，眼部出血或球內出血可見于符合適應證的靜脈rt-PA治療，例如AIS、急性心肌梗死，但非常少見。糖尿病患者溶栓治療極罕見有糖尿病出血性視網膜病變發生，其預測發生率為0，而非糖尿病患者出血率為0.003%[127]。尤其是相對于rt-PA已證實可降低AIS患者殘疾率，糖尿病視網膜病變不應視為AIS適用靜脈rt-PA溶栓的絕對禁忌證。

關于出血性視網膜病變及出血性眼部病變的推薦

·既往有糖尿病出血性視網膜病變或其他眼科出血情況史的AIS患者仍適用靜脈rt-PA治療，但存在視力喪失風險，需要權衡rt-PA帶來的獲益（Ⅱa類推薦，B級證據）。

3.7 合并心臟疾病

AIS患者若同時合并急性心肌梗死可先靜脈rt-PA溶栓（0.9 mg/kg），再行經皮冠狀動脈血管成形術及支架置入術（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）。若需要，對于急性冠狀動脈事件來說，術前靜脈tP-A治療并不減少PTCA的冠狀動脈獲益。已發表的文獻認為近期心肌梗死（3個月內）的患者進行靜脈rt-PA治療存在局限性，療效因ST段抬高心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）或非STEMI不同而各異，且也與心肌梗死的部位相關。其余關于腦心綜合征及血管病變的數據不多，有待進一步研究證實。

關于合并心臟疾病的推薦

·AIS患者近3個月內有心肌梗死病史，靜脈rt-PA可治療非STEMI（Ⅱa推薦，C級證據），右壁或下壁STEMI（Ⅱa推薦，C級證據）患者及近期左前壁STEMI（Ⅱb推薦，C級證據）。

·重癥缺血性卒中可能導致嚴重殘疾，如同時合并急性心包炎，可予靜脈rt-PA治療（Ⅱb類推薦，C級證據），且需要心內科急會診。

4 AIS靜脈溶栓新模式和流程建設

4.1 公眾教育和院前急救體系完善

研究顯示，24%～54%AIS患者沒有在癥狀出現1 h內就診，僅38%～65%者應用急救醫療系統（emergency medical service，EMS）到達醫院。公眾教育能夠增加對卒中的識別，關于rt-PA靜脈溶栓的公眾健康教育，可在一定程度上縮短癥狀出現到醫院就診的時間延誤，提高溶栓率[128]。

EMS對卒中的正確診斷率在30%～83%，繼續教育項目，包括卒中的正確識別，優先轉運到具有溶栓經驗卒中中心，在患者到院前通知醫院，可提高卒中識別準確性，加快卒中急救速度，并提高溶栓率[129]。ASA指南要求院前急救人員應用簡單的卒中篩查量表進行初步診斷，如辛辛那提院前卒中量表（Cincinnati prehospital stroke scale）、洛杉磯院前卒中量表（Los Angeles prehospital stroke scale）和FAST量表（The face arm speech time scale）。這3個量表對卒中識別的敏感性和特異性分別為90%和69%，91%和97%，79%和78%。美國推薦前兩個量表，歐洲應用FAST量表比較多[75，113]。其他方法，例如建模、編碼和質量改進，能夠提高卒中識別的敏感性和特異性[130-135]。“中風120”是在FAST量表基礎上構建的能很好地適應中國文化特點的卒中早期識別工具，得到中國卒中學會和“紅手環”活動推薦。

4.2 減少院內延誤和院內急救流程優化

優化靜脈溶栓相關流程，能夠讓更多患者得到溶栓治療，使閉塞血管盡早開通，從而減少殘疾和改善預后。rt-PA靜脈溶栓的獲益有時間依賴性，時間延誤能顯著降低其獲益。發病3 h內溶栓獲益明顯；發病3～4.5 h溶栓獲益中等；而發病時間窗＞4.5 h獲益不明顯[8，71]。指南要求從到達醫院至溶栓治療時間（door to needle time，DNT）＜60 min[75]，主要院內延誤發生于影像檢查到治療階段[136]。

美國通過國家卒中醫療質量改進項目將DNT＜60 min比例從29.6%提高到53.3%，院內死亡率顯著下降，出血率也明顯降低，更多患者獲得良好功能預后而出院直接回家[137]。在提高EMS篩檢準確程度的同時應加強EMS和醫院合作，縮短DNT。歐洲赫爾辛基模式值得借鑒，可將DNT縮短至20 min，該模式包括卒中小組在患者到院前已經得到急救系統提供的詳細信息并做好接診準備；患者在急救車的轉運擔架上直接由分診臺到CT室；在CT室完成后立即給予rt-PA靜脈溶栓[131，134，138]。

4.3 橋接治療流程和規范化轉診體系建設

盡管rt-PA靜脈溶栓是AIS有效治療手段，但對于大動脈閉塞引起的AIS，靜脈rt-PA溶栓后血管開通率在17%～38%，效應中等[90，139]，而血管開通和良好預后明顯相關，開通越早預后越好[140]。因此，提高血管開通率是治療AIS關鍵，也是最近臨床研究的熱點。

2015年和2016年發表的7項臨床試驗證實了靜脈rt-PA溶栓聯合血管內治療是有效和安全的[111-112，115，141-145]，進一步確定對于前循環大血管閉塞引起的中等嚴重程度AIS，橋接治療優于內科標準治療[47，117，140，145]：90 d良好神經功能預后比例提高71%；90 d死亡率沒有增加；24 h血管再通率提高5.5倍；sICH比例沒有增加。因此美國和中國介入治療指南推薦對于前循環大血管閉塞引起的AIS應給予橋接治療[113，146]。

對于后循環大血管閉塞研究尚不充分。在大型多中心基底動脈閉塞（basilar artery occlusion，BAO）登記研究并沒有證實靜脈或動脈溶栓（包括橋接治療）能夠降低不良預后比例[33]。但是最新的荷蘭國家研究表明，對于BAO患者，橋接治療效果和MR CLEAN試驗相當，優于BASICS登記研究結果[147]。

目前已經證實靜脈溶栓橋接血管內取栓治療能夠改善大血管閉塞的卒中患者預后[117]。因此，靜脈溶栓的模式應該進行相應調整。靜脈溶栓后應該即刻進行影像學評價，如果有大血管閉塞，應該把患者轉運到具備急診血管內治療的卒中中心。同時應該建立數據庫評價這些中心的醫療質量和這些橋接治療患者的臨床結局[68，137]。中國正在積極推進卒中中心建設項目，從而建立新溶栓模式。

科學聲明推薦：

·完善公眾教育，促進公眾對急性卒中的識別和早期就診；推薦應用急救車減少院前延誤。加強靜脈溶栓健康教育，促進腦血管病急救意識提高（Ⅰ類推薦，B級證據）。

·推薦對急救系統人員進行卒中識別和鑒別教育考核，建立優先轉診到能進行rt-PA靜脈溶栓卒中中心的機制，預先通知卒中中心綠色通道。培訓急救人員并規范化使用院前卒中篩選量表（FAST/LAPSS/CPSS），縮短院前延誤（Ⅰ類證據，B級推薦）。

·支持移動卒中單元、遠程卒中的政策討論、流程建設和探索應用（Ⅰ類證據，B級推薦）。

·優化院內流程，縮短院內延誤。推薦在質量改進項目中對關鍵指標[如到達醫院至CT時間（door to CT），DNT，到達醫院到再灌注時間（door to perfusion）]進行持續質量改進（Ⅰ類證據，B級推薦）。

·資源配置充足的高級卒中中心，可在急診監護室進行溶栓和監測。推薦采用并聯策略（化驗、影像和知情同意）減少時間延誤。對無血液病、肝病等導致凝血異常疾病病史，無臨床疑診凝血障礙，靜脈溶栓可以不必等待凝血結果（Ⅱa類證據，B級推薦）。

·可以在初級卒中中心完成開始的急救（包括tPA靜脈溶栓），及時完成無創性血管評價，選擇適合的患者轉診到高級卒中中心完成血管內治療，減少從癥狀出現到血管內治療的時間（Ⅱb類證據，C級推薦）。

·血管內治療應該在有經驗的中心進行，并由有資質的血管內治療醫師迅速完成腦血管造影。應評價診斷和治療過程，隨訪患者預后（Ⅰ類證據，C級推薦）。

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專家組名單（按姓氏拼音順序）：

陳會生 沈陽軍區總醫院

陳康寧 第三軍醫大學西南醫院

程忻 復旦大學附屬華山醫院

董強 復旦大學附屬華山醫院

董漪 復旦大學附屬華山醫院

管陽太 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院

郭立 河北醫科大學附屬第二醫院

何俐 四川大學華西醫院

李剛 同濟大學附屬東方醫院

李偉榮 太原市中心醫院

劉麗萍 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

劉新峰 南京軍區南京總醫院

劉煜敏 武漢大學中南醫院

樓敏 浙江大學醫學院附屬第二醫院

羅本燕 浙江大學醫學院附屬第一醫院

牛小媛 山西醫科大學第一醫院

王伊龍 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

王擁軍 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

徐安定 暨南大學附屬第一醫院

許予明 鄭州大學第一附屬醫院

楊弋 吉林大學白求恩第一醫院

袁軍 內蒙古自治區人民醫院

張猛 第三軍醫大學大坪醫院

張旭 溫州醫學院附屬第一醫院

張玉生 暨南大學附屬第一醫院

鄭華光 首都醫科大學附屬北京天壇醫院