同型半胱氨酸與帕金森病關系的研究進展

龔文文 張如富

帕金森病（parkinson’s disease，PD）是一種常見于中老年人的中樞神經系統變性疾病，主要表現為靜止性震顫、運動遲緩、肌肉強直，嚴重時出現運動姿勢障礙等[1-2]。除了上述運動癥狀外，還常常伴發一系列非運動癥狀，如認知功能障礙、抑郁、自主神經功能紊亂等，其中以認知功能障礙最為多見[3]。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是由蛋氨酸代謝產生的一種氨基酸，當體內蛋氨酸代謝異常時，Hcy水平會升高，最終導致高同型半胱氨酸血癥 （hyperhomocysteinemia，Hhcy）[4]。Hhcy與神經退行性疾病的發生有關，對PD的病情發展起到一定作用，會損害PD患者的記憶、信息處理速度等認知功能，其中執行功能障礙在早期PD病程中即可出現[5]。本文就Hcy與PD關系的研究進展作一綜述。

1 Hcy

Hcy在體內主要通過兩條途徑進行代謝[6]。（1）再甲基化途徑：在蛋氨酸合成酶的催化下，Hcy與N5-甲基四氫葉酸發生反應，在后者提供甲基、維生素B12為輔酶的情況下，Hcy甲基化生成蛋氨酸。（2）轉硫途徑：在光硫醚β合成酶的催化下，Hcy與絲氨酸發生反應并生成胱硫醚，在胱硫醚γ裂解酶的催化下，胱硫醚進一步生成半胱氨酸、α-酮丁酸。正常人體內Hcy的生成與清除保持著動態平衡，使Hcy維持在正常范圍（5～15μmol/L）內。當代謝受阻時，Hcy會在體內蓄積；當Hcy水平高于正常參考值上限時，即出現Hhcy[7-8]。

2 PD

PD是一種常見于中老年人的中樞神經系統變性疾病，以黑質多巴胺能神經元變性壞死為主要病理改變[9]。在健康人的大腦紋狀體中，黑質多巴胺與乙酰膽堿兩大遞質系統相互拮抗；而PD患者由于其黑質多巴胺減少，使兩大遞質系統之間失去平衡，導致乙酰膽堿系統功能相對亢進，從而表現出肌張力增高、動作減少等體征[10-11]。PD發生率隨年齡的增長而升高，＞50歲人群的PD發病率為500/10萬，≥60歲人群的PD發病率高達1 000/10萬[12]。PD是多因素相互作用的結果，與遺傳因素、環境因素、生活方式、教育程度等有關，其中家族史是重要的危險因素[13]。

近年來，學者們開始重視PD的非運動癥狀，其中認知功能障礙較為關注，包括輕度認知功能障礙、癡呆[14]。一旦確診為PD，3～5年內輕度認知功能障礙發生率為20%～57%，其中80%的輕度認知功能障礙患者可進展為癡呆[15]。輕度認知功能障礙的早期癥狀并不明顯，僅表現為情緒改變、幻覺、嗜睡等[16]。隨著病情進展，后期逐漸降低患者的生活質量，增加癡呆患者的死亡風險[17]。有學者對PD患者的血液生化、基因、影像學等結果進行分析，以找到能反映疾病進展及預后的標志物并進行監測，以便制定合理、有效的治療方案，從而延緩病情的進展[18]。

3 Hcy與PD的關系

Ozer等[19]分別測定PD患者與健康人的血漿Hcy水平，結果顯示PD患者明顯高于健康人，差異有統計學意義。可見，PD患者Hcy水平明顯升高，黑質多巴胺能神經元受損，從而影響自主神經及中樞神經系統，使患者出現意識模糊、運動及感覺障礙等[20]。

關于Hcy在PD中的作用機制，主要有以下4點[21]。（1）促進動脈粥樣硬化：包括促進炎癥反應的發生、增加泡沫細胞數量等。（2）促進氧自由基和過氧化氫生成：包括直接損傷血管內皮細胞、促使血管活性物質異常分泌、增加血管內皮細胞的促凝作用等。（3）誘導神經元凋亡：通過激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體來發揮神經毒性反應。（4）影響神經傳導功能：抑制神經網絡的活動。

曹雄彬等[22]根據病情進展情況將PD患者分為早、中、晚期，分別與健康人進行比較，結果顯示PD患者血漿Hcy水平高于健康人，差異有統計學意義；中、晚期患者血漿Hcy水平較高；這說明Hcy水平與PD病程有關，病程越長則血漿Hcy水平越高。分析原因，可能是PD患者病程越長，大腦紋狀體中黑質多巴胺能神經元受損越嚴重，使得病情更為嚴重[23]。Haqhdoost-Yazdi等[24]利用不同濃度的Hcy、6-羥基多巴胺誘導大鼠PD，結果發現Hcy濃度越高，大鼠出現旋轉行為的病情越嚴重；考慮到旋轉行為的嚴重程度與病變程度之間的相關性，推測Hcy濃度越高，黑質多巴胺能神經元變性的數量越多。楊迎偉[25]研究發現，PD患者血漿Hcy水平明顯高于健康人，且與PD病情的嚴重程度有關，即病情越嚴重則血漿Hcy水平越高。

4 Hhcy與PD患者認知功能障礙的關系

有學者認為PD患者血漿Hcy水平過高，會加重其運動癥狀，損害其認知功能[26-28]。可能因為Hcy水平過高，使得海馬部位神經元因缺血、缺氧而受損，而該部位的損傷與認知障礙的發生密切相關[29]。Chen等[30]根據PD患者病情程度及認知障礙程度進行分組，然后分別測定血漿Hcy水平，結果發現血漿Hcy水平隨著PD患者病情加重而升高；輕度認知功能障礙的PD患者血漿Hcy水平明顯高于認知功能正常的PD患者，提示Hhcy與PD患者認知障礙的發生有關。Licking等[31]一項294例PD患者的研究結果發現，血漿Hcy水平與延遲回憶、語義流暢度呈負相關，同時證實血漿Hcy水平與PD患者的某些認知功能障礙存在一定的關系。Bialecka等[32]對502例PD患者血漿Hcy水平進行檢測，結果發現PD患者血漿Hcy水平明顯高于健康對照者，同時發現血漿Hcy水平是PD的獨立危險因素；該結論與國外其他研究結果一致[33-35]。一項對PD患者認知及Hcy的薈萃分析結果顯示，認知功能障礙的PD患者血漿Hcy水平較高，臨床上應控制Hcy水平，避免患者認知功能障礙的惡化[36]。以上研究結果提示，Hhcy與PD患者認知功能障礙密切相關。

5 Hcy與左旋多巴的關系

左旋多巴是目前治療PD最有效的藥物[37]。當左旋多巴進入人體后，可以通過血腦屏障進入中樞神經系統，在脫羧酶的作用下轉化為黑質多巴胺，起到改善PD患者病情的作用。近年來，研究發現長期使用左旋多巴會產生一系列不良反應[38]，推測可能與左旋多巴會使大腦紋狀體中黑質多巴胺能神經元變性[39]。當左旋多巴進入人體后，與S-腺苷蛋氨酸發生反應，左旋多巴甲基化成為3-O-甲基多巴，S-腺苷蛋氨酸則轉化為Hcy，長期使大腦用左旋多巴會使患者血漿Hcy水平升高[40]。一項PD大鼠模型的實驗結果顯示，小劑量左旋多巴治療PD大鼠，對其學習、記憶能力并無明顯影響；隨劑量增加、應用時間延長，PD大鼠的學習、記憶能力逐漸下降[41]。推測小劑量使用左旋多巴，Hcy的生成與清除尚可維持在平衡狀態，當大劑量使用左旋多巴時會打破這種平衡，使Hcy在體內蓄積，使β淀粉樣蛋白斑塊增多、海馬區乙酰膽堿酯酶活力受到抑制，進一步加重PD患者的癥狀。另一項PD大鼠模型實驗結果顯示，左旋多巴治療PD大鼠會使其Hcy的釋放增加，過多的Hcy會通過N-甲基-D-天冬氨酸受體介導的細胞外信號調節激酶信號通路損傷神經元，從而引起一系列神經系統癥狀[42]。Mancini等[43]將150例PD患者分為3組并分別予以腸內輸注左旋多巴、口服左旋多巴、其他多巴胺能（多巴胺受體激動劑）治療，發現PD患者治療后血漿Hcy水平均明顯升高。一項薈萃分析結果顯示，使用左旋多巴治療的PD患者血漿Hcy水平均明顯高于健康對照者和未使用左旋多巴治療的PD患者，差異均有統計學意義；未使用左旋多巴治療的PD患者與健康對照者比較，差異無統計學意義[44]。這說明左旋多巴會使PD患者血漿Hcy水平升高。因此，對于使用左旋多巴治療的PD患者，有必要定期檢查其血漿Hcy水平。

6 小結

Hhcy與PD的發生、發展密切相關，同時與PD治療過程中左旋多巴的使用有一定關系。在臨床工作中，應定期檢查PD患者血漿Hcy水平，及時給予有效措施進行干預，以預防和控制病情進展，改善患者生存質量。