洛芬待因緩釋片的臨床研究及應用概況

齊 云，張玲玲，李 標

（西南藥業股份有限公司，重慶 400038）

布洛芬、磷酸可待因結合，可發揮協同作用，使鎮痛效果更強、更持久。現代藥理學研究發現，布洛芬作用于外周組織，抑制環氧合酶(COX），達到鎮痛效果[1]；磷酸可待因為阿片類激動劑，作用于神經中樞[2]。二者鎮痛作用方式不同，合用具協同作用[3]，磷酸可待因本身無抗炎作用，與布洛芬聯用可加強布洛芬的抗炎作用。洛芬待因緩釋片是由磷酸可待因（13 mg）和布洛芬（200 mg）組成的復方緩釋制劑[4-6]，其中磷酸可待因層采用速釋技術，體內起效時間為30～40 min，可快速發揮鎮痛作用；布洛芬緩釋層采用緩釋技術，體內釋放長達12 h，質量穩定[7]，血藥濃度平穩，可避免出現“峰谷”現象，長時間發揮鎮痛作用。通過速釋和緩釋雙相結合，為本品快速起效、長時間作用提供可能。

1 組方分析

布洛芬系非甾體鎮痛藥，廣泛用于治療類風濕關節炎和輕度或中度疼痛[8]，胃腸道反應雖然比其他非甾體鎮痛藥少，但仍有一小部分患者不能耐受。可待因雖有鎮痛作用，但由于其毒副作用和成癮性，很少單獨應用于治療疼痛。布洛芬與磷酸可待因結合，產生協同作用，療效確切，治療中等程度疼痛，在1 h內快速起效，12 h持續強效，滿足快速與持續鎮痛需要，可長時間維持平穩的血藥濃度。

方志平等[9]采用小鼠扭體法、熱板法、二甲苯所致小鼠耳廓腫脹法等毒理和藥效試驗，觀察洛芬待因緩釋片的鎮痛作用，分析藥物相互作用性質。試驗結果表明，可待因和布洛芬按照13∶200比例配方，兩藥毒性均無增加。按照金式判斷標準，布洛芬和可待因兩藥聯用在扭體模型、熱板模型鎮痛效應有協同作用。小鼠耳腫脹試驗中，金式公式表明兩藥聯用，抗炎作用有所相加。故洛芬待因緩釋片中兩組配伍使鎮痛、抗炎作用明顯增強，臨床可用于術后疼痛及各種疼痛癥狀。

2 臨床研究及應用

2.1 癌癥疼痛

洛芬待因緩釋片主要用于多種原因引起的中等疼痛的鎮痛，如癌癥疼痛、手術后疼痛、關節痛、神經痛、肌肉痛、偏頭疼、頭痛、痛經、牙痛等。對重度疼痛亦有一定療效，因其血藥濃度較為平緩、持久，且不良反應小[10]，是二階梯鎮痛的首選藥物[11]。

疼痛是晚期癌癥最常見的癥狀，尤其是中晚期，疼痛往往逐漸加重，使癌癥患者精神和肉體遭受極大的折磨[12-15]。目前，國際公認的最佳疼痛治療方案是“三階梯止痛治療指導原則”[16-17]，藥物治療是控制慢性癌痛的主要治療方法[18]。

謝廣茹等[19]觀察36例癌痛患者在服用洛芬待因緩釋片后的臨床反應，發現洛芬待因緩釋片對中度癌痛有效的鎮痛緩解率達96．8%，其對癌痛緩解時間長于可待因；與普通片相比生物利用度相等，血藥濃度更平緩、持久，不良反應小，可推薦作為二階梯鎮痛藥。李艷娜等[20]按照“三階梯止痛原則”對326例癌痛患者進行規范化治療，發現二階梯藥物中洛芬待因緩釋片的用藥頻率最高，療效確切，不良反應小。溫明鈴等[11]收集了中國人民解放軍307醫院1年內門診及住院患者鎮痛藥物應用信息，歸納總結發現，洛芬待因緩釋片對于治療中度疼痛效果顯著，可作為二階梯鎮痛藥推薦臨床使用。

2.2 手術后重度疼痛

疼痛已被列入繼體溫、脈搏、呼吸、血壓之后的第5大生命特征，如不能得到有效緩解，這一有害性刺激會引發機體各系統發生防御反應，不利于術后患者的治療及康復[21-22]。研究表明，聯合應用鎮痛藥比單用鎮痛藥緩解疼痛的療效好，可待因聯合非甾體抗炎藥布洛芬治療疼痛的效果比兩者單用更有效。

Sunshine等[23]比較布洛芬和可待因聯合用藥與單次服用布洛芬、單次服用可待因治療術后疼痛的療效。結果顯示，兩者聯用治療因手術引起的疼痛效果比單獨給藥更加安全、有效。陳勇川等[24]通過觀察洛芬待因緩釋片治療手術后疼痛的安全性和有效性。研究表明，60例術后患者在服用洛芬待因緩釋片后，其疼痛癥狀都得到了明顯緩解，治療組的臨床有效率達83．9%，比服用磷酸可待因片鎮痛有效率高21．8%，且鎮痛時間更長，無不良反應發生。王玲飛[25]探討了鎮痛藥在創傷骨科術后患者的應用及術后護理，對40例骨科手術患者在使用抗生素治療基礎上服用洛芬待因緩釋片，鎮痛效果明顯，治療組總有效率明顯高于對照組，鎮痛治療有利于肢體恢復，且短期內不會產生耐藥或成癮性。

2.3 其他

魏亞東等[26]采用普瑞巴林結合洛芬待因緩釋片治療老年帶狀皰疹后神經痛，發現聯合用藥臨床效果明顯，且安全可行，能明顯改善患者的疼痛癥狀，提高患者的生活質量。劉紹凡等[27]給予頸椎病疼痛患者口服洛芬待因緩釋片，通過視覺模擬評分法（VAS）、頸部功能殘障指數（NDI）評分及臨床療效等指標評估早期臨床效果，結果顯示，頸痛顆粒結合洛芬待因緩釋片對于治療神經根型頸椎病有顯著療效。

唐淑潔等[28]探討洛芬待因與嗎啡在緩解疼痛時交替服用對減少嗎啡在癌痛患者耐藥性的作用。結果表明，洛芬待因與嗎啡交替服用，能有效減少嗎啡在癌痛患者中的耐藥性和不良反應，減少阿片類藥物給癌痛患者造成的二次損傷。

此外，洛芬待因緩釋片還可用于神經痛[29]、肌肉痛、偏頭痛、老年性跟痛癥、牙痛、痛經等癥狀，對重度疼痛也有一定療效。

3 不良反應

唐淑潔等[28]給予疼痛患者口服洛芬待因緩釋片時，偶有輕微不良反應，如惡心、乏力、多汗、便秘，停藥后可自行消失，偶有固定性藥物疹，經抗過敏治療可痊愈。對臨床研究的357例患者均進行了不良反應的評價，癌痛自身交叉對照研究、癌痛開放研究及術后疼痛隨機平行對照研究結果均顯示，本品不良反應較少且輕微。偶有患者出現頭暈、惡心、嘔吐、多汗、便秘、皮膚瘙癢和皮疹等癥狀，可待因及安慰劑組中也有類似癥狀。開放研究治療用藥超過5次的15例患者，治療前后進行的血常規、肝腎功能、尿常規及心電圖檢查均未見異常。所有入組患者用藥過程中均無欣快感，停藥后均無強烈渴求再次用藥，末次用藥后72 h內也未出現戒斷癥狀。

布洛芬是有效的前列腺素（PG）合成酶抑制藥，具有抗炎、解熱及鎮痛作用，不良反應小，實用性高[30]。可待因是中樞性鎮痛、鎮咳藥，通過與中樞神經系統的阿片受體結合而產生鎮痛效應。通過對洛芬待因緩釋片的析方分析可知，可待因和布洛芬按13：200比例配方，兩藥毒性無增加，生物利用度相等，鎮痛作用增強。洛芬待因緩釋片中兩者協同可增加鎮痛作用，減少單藥用量，降低不良反應，可廣泛應用于癌痛、術后疼痛及各種中等疼痛的鎮痛治療，可作為二階梯鎮痛臨床推薦用藥。