腎小球IgG亞型在特發性膜性腎病中的研究進展

馬慧敏張燕（通訊作者）

（1青島大學醫學部 山東 煙臺264001）（2青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院內科 山東 煙臺264001）

膜性腎病（membranousnephropathy，MN）是以免疫復合物廣泛沉積于腎小球毛細血管上皮下為特點的一種病理形態學診斷。膜性腎病病因很多，包括自身免疫性疾病、感染和腫瘤等，當有病因已知明確時定義為繼發性膜性腎病SMN，當原因未知時則定義為原發性或特發性膜性腎病IMN。而不典型膜性腎病AMN通常還表現為系膜受累、腎小球節段性沉積、“滿堂亮”等表現，部分AMN可無明確繼發病因。近年來，AMN的發生率增加，目前尚無證據表明其屬于IMN的特殊類型還是SMN的早期表現。本文回顧對IMN腎組織中IgG亞型分布的研究，提出待解決問題。

1.特發性膜性腎病中IgG亞型分布的研究

1984 年Doi[1]等對IMN和膜增殖性腎小球腎炎MPGN的研究中，發現12例IMN患者IgG4均為陽性，7例有較弱的IgGl沉積，而IgG2和lgG3均為陰性。首次發現IMN中腎小球以IgG4沉積為主。1997年ImaiH[2]等對IMN、MPGN、LN患者的研究發現IgG4在IMN中的表達顯著高于MPGN組和狼瘡腎炎LN組。IMN組IgG1、IgG2顯著低于LN組，IgG3分布顯著低于MPGN和LN組。早期研究顯示IMN腎小球組織中以IgG4亞型分布為主，缺乏IgG4可用于鑒別SMN，IgG4可能與IMN免疫機制有關。

2009 年Beck等[3]首次發現PLA2R作為IMN的主要抗原，并發現PLA2R與IgG4在IMN的腎小球組織中呈共同分布，PLA2R陽性的IMN腎組織中IgG4沉積明顯。2011年Qin W等[4]對我國MN患者的研究發現腎小球中IgG4沉積強度與血清PLA2R滴度無明顯關系。Qin等同時發現在對包括MLN和HBV-MN的對照組中，血清PLA2R陽性的病人腎小球組織中IgG4顯著沉積。2013年，Larsen等[5]發現在所有6例PLA2R陽性的SMN中IgG4亞型分布為主。目前已公認大約70～80%的IMN患者發病與循環自身免疫抗體（大多數為IgG4）與正常足細胞PLA2R結合有關，測定腎組織IgG4聯合PLA2R有助于同SMN鑒別。不論在IMN還是SMN中，腎小球組織PLA2R陽性與IgG4為主的分布模式存在相關性。

2010 年Segawa[6]對16例日本兒童IMN患者研究發現：節段性病變的腎小球組織中以IgG1和IgG3分布為主，而全毛細血管襻病變的腎小球組織中以IgG4為主，同時前者C1q表達強于后者。2013年Huang CC等[7]對不同病程階段114例IMN患者研究發現，64%的早期（I期）IMN腎小球中IgG1沉積為主，而之后的所有分期中都以IgG4分布為主，腎小球IgG4和C1q的強度負相關。這種差異可能是由于前者處于IMN早期疾病階段，補體途徑更加活躍。2016年Hemminger J等[8]對包括367例膜性腎病患者的1084例活檢組織中IgG分布研究發現，IMN和SMN都存在IgG1陽性（97%，98%），然而，IMN同時存在IgG4陽性（94%），形成以IgG1/IgG4共同為主或單純以IgG4為主的抗體分布特點，典型的PLA2R陽性伴IgG4分布為主尤其常見于IMN患者。同時發現缺乏IgG4分布但PLA2R陽性可能提示早期IMN，隨著疾病進展，IMN中IgG1亞型分布轉化為IgG4單獨或聯合分布為主。然而，2016年Dong HR等[9]在對179例IMN患者的研究中未發現不同病理階段中有IgG亞型分布變化的情況。目前部分IgG4表達為主卻缺乏PLA2R表達的IMN已發現其他足細胞抗原陽性，如THSD7A[10]。雖然是否存在IgG亞型隨病程轉換仍存在爭議，但目前研究已提示我們IMN發病早期可能存在其他主要抗原。

2.病因不明的不典型膜性腎病中IgG亞型研究

韓偉霞等[11]發現AMN中IgG4沉積明顯弱于IMN組，AMN組IgG1、IgG2均較IMN組明顯，但無統計學意義，IgG3陽性率和IMN組相當。應用IgG4與PLA2R鑒別IMN與AMN，如以兩者強度＞1為界值可提高特異度，靈敏度為71.1%，特異度為64.9%。李超等[12]對血清ANA滴度≥1:80,少于4條SLE分類標準的28例AMN研究發現，IMN組IgG4沉積為主占61.1%，AMN和MLN組腎小球IgG3沉積占優勢為78.9%、73.9%。其認為AMN可能是狼瘡腎炎中一個隱匿亞型。因此雖然AMN臨床表現更類似IMN，但包括IgG亞型的病理表現均提示其可能是SMN的早期表現。

3.結論

約有1/3的膜性腎病病人發展為終末期腎病，治療方案取決于疾病是原發或繼發。鑒別膜性腎病是否為原發性或繼發性最終取決于臨床評估，腎活檢病理為鑒別常提供重要依據，多項研究已表明IgG亞型有助于膜性腎病的鑒別。每種IgG亞型都提示特定的結合抗原、免疫復合物組成、補體活動、效應淋巴細胞激活。IMN腎組織以IgG4沉積為主/共同為主，常伴隨PLA2R分布，是否隨病程存在IgG亞型轉換仍需進一步討論。

【參考文獻】

[1]Doi T,eta1.Distribution of IgG subcl asses in membranous nephropathy.Clinicalanti Experimental Immunology,1984,58(I)：57.

[2]Imai H,etal.IgG subc lasses in patients with membranoprol iferative glomerulonephritis,membranous nephropathy,and lupus nephritis.Kidney Int.1997;51:270-6.

[3]Beck LH Jr,et al.M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy.N Engl J Med.2009;361:11-21.

[4]Qin W,et al.Anti-phospholipase A2 receptor antibody in membranous nephropathy.J Am Soc Nephrol.2011;22:1137-1143

[5]Larsen CP,et al.Determination of pr imary versus secondary membranous glomerulopathy utilizing phospholipase A2 receptor staining in renal biopsies.Mod Pathol.2013;26:709-715.

[6]Segawa Y,et al.IgG subclass and complement pathway in segmental and global membranous nephropathy.Pediatr Nephrol.2010;25:1091-1099.

[7]Huang CC,et al.IgG subclass staining in renal biopsies with membranous glomerulonephritis indicates subclass switch during disease progression.Mod Pathol.2013;26:799-805.

[8]Hemminger J,et al.IgG Subclass Staining in Routine Renal Biopsy Material.Am J Surg Pathol.2016 May;40(5):617-26.

[9]Dong HR,et al.Ret rospect ive Study of Phosphol ipase A2 Receptor and IgG Subclasses in Glomerular Deposits in Chinese Patients with Membranous Nephropathy.PLoS One.2016 May 25;11(5)

[10]Sharma SG,Larsen CP.Tissue staining for THSD7A in glomeruli correlates with serum antibodies in primary membranous nephropathy:a clinicopathological study.Mod Pathol.2017 Dec 15.