注射用單磷酸阿糖腺苷在兒科臨床應用現狀分析評價

史迎新 米日尼沙·阿木提 靳露 李治綱

（新疆喀什地區第二人民醫院藥學部 新疆 喀什 844000）

阿糖腺苷是一種天然的抗病毒藥物，單磷酸阿糖腺苷是阿糖腺苷的單磷酸化合物，是人工合成的嘌呤核苷類化合物[2]。近年來，注射用單磷酸阿糖腺苷被廣泛的應用于國內很多醫療機構的兒科呼吸道感染、手足口病、胃腸炎、皰疹性咽峽炎等兒科疾患，超適應癥用藥的問題比較突出。現就臨床應用單磷酸阿糖腺苷臨床應用合理性進行分析評價。

阿糖腺苷最初應用于臨床是作為一種抗腫瘤藥物，1978年阿糖腺苷作為抗病毒藥物應用于對慢性乙型肝炎患者的治療[1]。單磷酸腺苷的藥品說明書中規定該藥的適應癥為：“皰疹病毒所致的口炎、皮炎、腦炎以及巨細胞病毒感染。”該藥能一過性的降低乙肝病毒的血清水平，據相關文獻報道，單磷酸阿糖腺苷用于乙肝治療，用藥時間超過一個月，神經毒性反應比較大。相較于單磷酸阿糖腺苷國內在兒科的廣泛使用， 此藥在國外的使用寥寥，2009年，美國國家藥典委員會已禁用單磷酸阿糖腺苷注射劑，理由為該藥的毒性較大[5]。美國目前僅有阿糖腺苷的眼用劑型而且僅限于兩歲以上的兒童使用，批準的適應癥：“為單純皰疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型所致的復發性上皮角膜炎和急性結膜炎”。

多家醫療機構兒科使用單磷酸阿糖腺苷的使用情況分析數據顯示[3-6]，阿糖腺苷在相關醫療機構兒科被廣泛的用于皰疹性齦口炎、皰疹性腦炎、水痘、傳染性單核細胞增多癥、幼兒急疹、急性呼吸道病毒感染性疾病、小兒病毒性急性胃腸炎等DNA病毒性感染性疾病以及手足口病皰疹性咽峽炎、流行性感冒、普通感冒、流行性腮腺炎、麻疹、小兒病毒性急性胃腸炎等RNA病毒感染性疾病。

由于病毒是一種非細胞型微生物，病毒的復制過程是在宿主活細胞內完成的，必須依靠宿主細胞提供能量和營養物質等進行代謝。每一種病毒僅有一種核酸(RNA或DNA)作為其遺傳物質，也就是抗病毒藥物有其專一性[7]，單磷酸阿糖腺苷為抗脫氧核糖核酸（DNA）的抗病毒藥，其作用機制為與病毒的脫氧核糖核酸（DNA）聚合酶結合，使其活性降低而抑制DNA合成。單磷酸阿糖腺苷進入細胞后，經過磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸（Ara-ADP）和阿糖腺苷三磷酸（Ara-ADP）抗病毒活性主要為Ara-ADP，Ara-ADP于脫氧腺苷三磷酸（dATP）競爭的結合到DNAP上，從而抑制了酶的活性和病毒DNA的合成，同時抑制病毒核苷酸還原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，還能抑制病毒DNA末端脫氧核甘酰轉移酶的活性，使Ara-A滲入到病病毒的DNA中并連接在DNA鏈3-OH位置的末端，抑制了DNA的繼續合成。作用機制未提到針對RNA病毒的作用。多數文獻支持[3-6]單磷酸阿糖腺苷對RNA病毒是無效的，其用于RNA病毒性感染為超適應癥用藥。如手足口病、皰疹性咽峽炎、急性胃腸炎以及呼吸道感染，引起手足口病、皰疹性咽峽炎的病原菌為柯薩奇病毒，該病毒為RNA病毒，并無權威指南推薦單磷酸阿糖腺苷用于柯薩奇病毒。兒童胃腸炎的主要病原菌為病毒，常見病原體為輪狀病毒、諾如病毒、星狀病毒、札幌病毒以及腸道腺病毒。其中僅腸道腺病毒為RNA病毒，其余為RNA病毒[4]。兒童病毒性呼吸道感染常見病原菌為呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒以及新近發現的人偏肺病毒、人博卡病毒和人冠狀病毒。其中腺病毒、人博卡病毒均為DNA病毒，其余病原體為RNA病毒。且除流感病毒、呼吸道合胞病毒外，病毒性呼吸道感染無特異性抗病毒藥。無相關權威指南推薦單磷酸腺苷用于病毒性呼吸道感染。流行性腮腺炎以及幼兒急疹均為兒童自限性疾病，無特異性藥物，對癥治療即可[4]。傳染性單核細胞增多癥、皰疹性齦口炎、皰疹性腦炎其病原菌為DNA病毒人皰疹病毒，相關指南將阿昔洛韋作為推薦用藥，不良反應較單磷酸阿糖腺苷較小。劉建軍等在《單磷酸阿糖腺苷對RNA病毒抑制的研究進展》中提到[2]，單磷酸阿糖腺苷對RNA病毒也有抑制作用，其依據為部分小樣本病例研究，國內不乏針對單磷酸阿糖腺苷用于手足口病、病毒性肺炎、皰疹性口腔炎、甚至登革熱的樣本較少的療效觀察研究，療效安全性雖然是肯定的，但是缺乏大樣本的有力的循證醫學證據，綜上所述，單磷酸阿糖腺苷適應癥還是限于DNA病毒引起的感染，用于RNA病毒引起的感染還是缺乏相關依據的。

那么單磷酸阿糖腺苷是否應當用于兒童的病毒感染性疾病呢？首先在其說明中的兒童用藥并無相關數據,無相關用法用量推薦。兒童使用單磷酸阿糖腺苷存在較大的安全隱患，其次，該藥不良反應發生率較高。在2016年CFDA發布的第70期《藥品不良反應信息通報》中提到該藥存在嚴重的超適應癥現象，其嚴重不良反應發生率較高達5.05%，包括過敏性休克、呼吸困難、紫紺等嚴重過敏反應、骨髓抑制、白細胞減少、紅細胞減少、血小板減少等血液系統損害以及震顫、四肢麻木、意識障礙、幻覺嚴重的精神和神經系統損害。兒科抗病毒治療在有不良反應較小的藥物可選時不宜選擇該藥。

兒童，特別是嬰幼兒，對病毒感染的天然屏障和有關的解剖結構等不夠完善。如其黏膜及皮膚的發育不夠成熟，容易成為病毒侵入的門戶，加之其吞噬細胞的功能亦較成人差，因而病毒感染是兒科的常見疾病兒科病毒感染仍然是常見病、針對兒科抗病毒治療如何選擇抗病毒藥物呢？單純皰疹病毒、以及水痘帶狀皰疹病毒的治療相關指南推薦選擇阿昔洛韋；巨細胞病毒、人類皰疹病毒-6引起的感染權威指南以及參考資料推薦選擇更昔洛韋；流行性感冒感病的抗病毒治療首選神經氨酸酶抑制劑；普通感冒、傳染性單核細胞增多癥、過敏性紫癜等病毒相關性疾病多為自限性疾病，治療原則多為對癥綜合治療，無需使用抗病毒藥[7]。對于腺病毒引起的呼吸道感染，抗感染治療指導書《熱病》推薦西多福韋一線治療，對更昔洛韋以及單磷酸阿糖腺苷提及可能有效，缺乏相關證據。可見，常見兒童病毒感染性疾病的治療

綜上所述，兒童是關系到國家、民族未來同時也是處在生長發育期的一個特殊群體，兒童肝藥酶系統功能不全，藥物代謝緩慢、半衰期長，藥物易在體內蓄積產生毒性，兒童用藥應當安全性放在非常重要的位置。兒科醫師用藥指南和說明書是重要的依據同時應當根據患兒的年齡、臨床表現選擇有針對性且安全有效的治療方案，能用口服藥不選擇注射，能用一種藥物不選擇藥物的聯用。多篇文獻支持國內醫療機構存在兒科使用單磷酸阿糖腺苷超適應癥、用藥依據不足的問題。根據此藥在國內的應用存在的問題，筆者建議在醫師為兒童使用單磷酸阿糖腺苷時，應當慎之又慎，應當基于科學合理的解釋，有相關循證醫學證據支持，個別療效觀察文獻不宜作為相關參考依據，以最大限度的保證藥物使用的安全性和有效性。同時呼吁有關部門修訂說明書，完善單磷酸阿糖腺苷是否應當用于兒科患者的相關資料，同時督促各家醫療機構以臨床藥學為抓手，規范單磷酸阿糖腺苷的合理使用，保證兒童用藥的安全性和有效性。