高泌乳素血癥臨床診斷新進展

王建紅 任 毅 尹建紅 楊 靜

1)山西省心血管病醫院神經內科，山西 太原 030024 2)山西醫科大學第一醫院內分泌科，山西 太原 030001

泌乳素，又稱催乳素(PRL)，是一種由腺垂體泌乳細胞分泌的一種多肽激素。高PRL血癥是由持續的血漿PRL升高引起的一系列病理生理改變。隨著醫學的發展，人們逐漸認識到生理性、藥理性和病理性等多種因素均可引起高PRL血癥，垂體PRL瘤是特別值得關注的病因，需要與其他原因鑒別。但由于采血不規范、檢驗技術的局限以及臨床特征復雜多樣，易造成與實際病情不符的假象，為臨床正確決策帶來困難。高PRL血癥在多數科室并不少見，規范診治需要多學科的協作。基于此，國內來自多個學科的專家在高PRL血癥和垂體PRL瘤的診治上業已達成共識[1-5]。本文結合目前的共識、針對臨床中容易混淆的常見情況進行綜述，以期進一步提高廣大醫務工作者的認識，減少誤診、漏診。

1 PRL檢測的注意事項

1.1采血要求嚴格PRL呈脈沖式分泌且具有晝夜節律，而且受應激因素影響明顯，故測定基礎PRL的采血要求嚴格。《女性催乳素血癥診療共識(2016版)》要求：早晨空腹或進食純碳水化合物早餐，于上午9～11時到達，先清醒靜坐0.5 h，然后取血，力求“一針見血”，盡量減少應激[3]。如能排除樣本采集中的應激因素外，單次測定PRL就有診斷價值[4]。

1.2警惕巨PRL血癥人體中PRL存在多種形式，大量存在的是單體形式的“小PRL”，少量為共價鍵結合的二聚體，稱為 “大PRL”；還有PRL單體與自身抗體形成的高分子量“PRL-IgG免疫復合物”，稱為巨PRL，由于其分子量大，不易被清除，造成PRL分泌特別多的假象[3，5]。

當檢測PRL水平明顯增高而無典型的臨床癥狀時，應排除巨PRL血癥可能，建議予以聚乙醇處理后復查血清PRL水平[6]。

1.3警惕鉤狀效應在激素檢測時，當標本中待測抗原濃度相當高時，過量抗原與抗體結合，所測得的結果將遠遠低于實際含量，稱為鉤狀效應(Hook Effect)。如果發現巨大的垂體腫瘤，同時伴有閉經-溢乳的臨床表現，但是測定PRL正常或只是輕度升高，應懷疑由于PRL水平太高而導致的鉤狀效應，需要對血清樣本進行連續性稀釋以鑒別[7]。

2 高PRL血癥和泌乳

乳腺泌乳是PRL和雌激素、孕激素等多種激素共同作用的結果。PRL在調節泌乳時起重要作用，但同時對下丘腦起負反饋作用，會影響性激素的分泌，從而影響泌乳。故PRL的水平和泌乳現象并不總保持一致。

2.1生理狀態的泌乳垂體PRL細胞對雌激素高度敏感，雌激素是促進PRL釋放的因子。妊娠期雌激素刺激垂體釋放出的PRL水平很高，但同時孕激素升高抑制泌乳，故妊娠期并不表現泌乳，分娩后孕激素迅速下降出現泌乳。產后PRL水平的維持，需要乳頭的刺激，當乳頭被吸吮時可促進PRL快速釋放(吸吮反射)，如果哺乳，產后4～6周內哺乳婦女基礎PRL水平保持持續升高。如果堅持嚴格的母乳喂養，基礎PRL水平會持續升高，并可發生產后閉經[3]。對健康的婦女，非哺乳狀態下刺激乳房也可以導致PRL水平上升。

2.2泌乳是高PRL血癥的重要表現由于慢性PRL不適當增高，可抑制下丘腦-垂體-性腺軸功能，導致性激素分泌減少和泌乳現象。女性患者閉經-泌乳綜合征是其典型表現。在單純性閉經患者中，約15%存在高PRL血癥。在閉經和泌乳同時出現的患者中，70%存在高PRL血癥[2]。男性患者也可出現乳房發育，女性化乳房，泌乳，但少見，主要表現為睪酮水平下降，生精能力下降。肝硬化患者由于雌激素及PRL在肝臟的滅活障礙，可出現乳房發育，甚至泌乳[8-9]。

2.3特別高的PRL血癥反而不泌乳中等高的PRL水平泌乳現象較多見，但特別高水平的PRL反而泌乳不明顯。原因是特別高的PRL往往瘤體巨大，伴有明顯的腺垂體功能減退，導致包括雌激素在內的多種激素分泌不足[7]。另外高PRL水平對性軸有直接抑制作用，當性軸完全被抑制，雌激素則嚴重缺乏，即使PRL很高，泌乳反而不明顯[10]。

故對最初表現為閉經-泌乳，而后泌乳現象自行消退僅有閉經的就診患者，并不意味著改善，可能提示病情進一步進展。

3 藥物性高PRL血癥

很多常用藥物可引起PRL升高，稱為藥物性高PRL血癥，其機制多為抑制內源性多巴胺的合成和(或)阻斷多巴胺的作用[11]。

3.1精神疾病用藥抗精神病藥物吩噻嗪類、丁酰苯類、硫雜蒽類和硫必利類均為中樞多巴胺受體阻斷劑；三環類抗抑郁藥或 5-羥色胺再攝取抑制劑，均可以增強中樞5-羥色胺的作用，而促進PRL的分泌[12-14]。

3.2消化系統用藥胃腸動力藥物甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利等屬于硫必利類，主要用于阻斷胃腸道多巴胺受體，也作用于中樞多巴胺受體。H2 受體阻斷劑包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁，通過阻斷中樞H2受體而刺激PRL分泌。

3.3高血壓用藥利血平可以消耗兒茶酚胺，引起PRL升高。甲基多巴可以抑制多巴胺的合成。鈣離子拮抗劑，如維拉帕米亦引起PRL增高。血管緊張素轉換酶抑制劑可以減少血管緊張素Ⅱ的合成，理論上應該降低PRL的釋放，但有報道提示依那普利可以導致高PRL血癥[2，7]。

3.4雌激素類藥物雌激素類避孕藥可引起PRL升高，但更年期小劑量替代雌激素一般不會引起PRL水平增高[7]。在高PRL血癥的婦女中，應用雌激素替代或避孕治療不再引起PRL水平的變化[7，10]。其中氯丙嗪和甲氧氯普胺的作用最強，25 mg的氯丙嗪可使正常人血清PRL水平增加5～7 倍[1，10]。甲氧氯普胺可使PRL水平升高15 倍以上[1，10]。懷疑藥物誘導的高PRL血癥患者，建議終止治療3 d或改用其他藥物。如果不能終止藥物治療(如精神科用藥)或高PRL血癥的發生時間與藥物治療時間不吻合，建議行垂體MRI[3]。

4 易誤診為PRL瘤的疾病

垂體瘤是引起高泌乳素的常見原因[15]，PRL瘤是最常見的垂體功能性腺瘤，約占全部垂體腺瘤的45%，是病理性高PRL血癥的最常見原因，女性多見[3]。而高PRL血癥是年輕女性常見的內分泌疾病，許多非PRL瘤的疾病均可以引起病理性高PRL血癥，在臨床實踐中容易誤診，需要鑒別。

4.1顱內其他占位性病變生理狀態下PRL的分泌受下丘腦PIF(抑制因子)和PRF(釋放因子)的雙重調控，其中PIF占主導作用，即下丘腦對垂體PRL的分泌主要是抑制作用。故任何導致下丘腦-垂體聯系受損的疾病，均可導致對垂體PRL分泌的抑制作用減弱，出現高PRL血癥。下丘腦、垂體腫瘤及其他占位病變(如淋巴細胞性垂體炎)，甚至腦膜瘤、腦室囊腫，均可以出現PRL增高。特別注意的是，如鞍區占位，顱咽管瘤、Rathke囊腫、無功能垂體瘤，并PRL升高，極易被誤診為PRL瘤。這些情況下，一般PRL<200 μg/L。而真正的PRL瘤，多>200 μg/L，巨大PRL瘤甚至可達10 000 μg/L以上[7]。

4.2甲狀腺功能減退癥該類病患約半數可見輕度高PRL血癥，可能是甲狀腺激素低下，負反饋調節下丘腦TRH(屬于PRF)分泌增多。長期甲減患者，TRH促進PRL細胞增生，表現為PRL增高和垂體前葉增大，甚至表現為垂體腺瘤[16]，常被誤診為PRL瘤[17-19]。而該類患者在進行甲狀腺激素替代治療后垂體增大的情況可完全改善，故要先治療甲減后再判斷有無PRL瘤[20]。

4.3空蝶鞍綜合征空蝶鞍是由于鞍隔缺損或垂體體積發生改變，導致蛛網膜下腔伸展至鞍內，垂體體積縮小變扁，多數無意中發現。但部分患者可出現頭痛，內分泌紊亂、視覺障礙等臨床癥狀，稱之為空蝶鞍綜合征。有時由于垂體柄受牽扯，可致腺垂體功能減退和PRL升高，易被誤診為垂體瘤[21]。也有報道空蝶鞍和被壓迫后不易被發現的PRL微腺瘤同時存在，為鑒別診斷進一步增加了困難。

5 易忽視的高PRL血癥

5.1骨質疏松患者長期高PRL血癥可由于性腺功能減退導致進行性的骨痛、骨密度減低、骨質疏松[22]，有時可為首診癥狀。研究證實，多數高PRL血癥婦女，多巴胺激動劑治療后可以恢復性腺功能障礙和增加骨密度[22]。故在骨量減少、骨質疏松的診斷時，要注意除外高PRL血癥引起的繼發性骨質疏松[12]。

5.2視覺異常患者PRL瘤是最常見的垂體瘤[23]，垂體瘤常引起眼部癥狀[24]。垂體瘤最典型的視野改變是雙顳側偏盲，但由于壓迫部位不同，視野缺損可表現形式迥異，晚期可出現視神經萎縮。多見于男性高PRL血癥患者，癥狀緩慢進展，不易引起注意。直到腫瘤體積較大，壓迫視交叉引起視力視野障礙或頭痛時才就診。女性患者懷孕時垂體瘤增大亦引起視力異常[25]。

該類患者常首診于眼科[26-27]，易被誤診為視神經炎、青光眼、缺血性視神經病變、視神經萎縮、眼肌麻痹綜合征等眼科疾病。尤其是伴視野缺損患者，常被誤診為球后視神經炎，而且應用糖皮質激素可暫時改善視功能，進一步延誤診治。

6 總結

由于引起高PRL血癥的原因多，規范的診斷能夠最大限度的減少誤診、漏診。在發現PRL增高的患者，進一步詳細了解其病史及用藥史，以及采血是否按要求嚴格執行。如遇到臨床特征與實驗結果不符的情況，需要進一步明察秋毫，對巨PRL血癥、鉤狀效應等特殊現象鑒別。高PRL血癥臨床表現復雜多樣，對于PRl瘤的診斷注意除外其他病因，避免不必要的手術和術后后遺癥[19]。對于一些不易察覺的的垂體瘤早期診治能夠減少致殘率和病死率[28]。

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