偏頭痛與血管周圍間隙的相關性研究進展

賈艷露 李 慧 劉春嶺

鄭州大學第二附屬醫院，河南 鄭州 450014

偏頭痛是一種表現為反復發作的單側或雙側搏動性頭痛[1]，多起病于兒童和青春期，女性多見，人群中患病率為5%～10%，常有遺傳背景[2]。偏頭痛對人類有著相當大的危害，不僅影響日常生活質量、工作學習效率，臨床上還會導致缺血性腦卒中[3]、血管性癡呆[4]等神經系統疾病的發生。世界衛生組織(WHO)將偏頭痛看做與四肢癱瘓、癡呆等同樣嚴重的致殘性疾病。該病缺乏特異的影像學特征，隨著磁共振技術的提高，血管周圍間隙能被精確檢測到，逐漸頻繁出現在醫學者視線中。最初由德國病理學家Rudolf Virchow與法國解剖學家Charles Philippe Robin對其進行描述，又稱為Virchow-Robin Spaces(VRS)，是腦穿支血管由蛛網膜下腔進入腦實質時，臨近的軟腦膜內陷在小血管周圍(不包括毛細血管)形成的介于兩層軟腦膜之間的間隙[5]，具有一定的生理和免疫功能[6]。VRS屬于中樞神經系統正常解剖結構，而目前認為只要在磁共振上能觀察到的VRS被認為VRS擴大[7]，其在多種神經系統疾病中的意義越來越受到重視。

近年來，國內外有越來越多的文獻[8]對偏頭痛與血管周圍間隙之間的相關性進行研究，提示兩者可能存在相關且在病程發展中互相作用。本文對偏頭痛引起常見并發癥的發生機制、血管周圍間隙擴大的病理意義及兩者之間相關性研究的文獻進行綜述，以期臨床上對其有更多的關注和研究。

1 偏頭痛

偏頭痛是一種嚴重影響日常生活、工作，且WHO 2012年數據表明其是第7位的致殘性疾病，其疾病本身和導致的相關并發癥均造成患者巨大的痛苦及國民經濟的損失。

1.1病因和發病機制偏頭痛病因尚不明確，70%的偏頭痛患者有家族遺傳史[2]，與內分泌和代謝因素、環境因素等有關[9]。其發病機制至今亦尚未完全明了，比較公認的有三種學說[9-10]：血管學說認為偏頭痛的產生是由顱內血管起初的收縮而引起先兆，隨后繼發性顱內和顱外血管擴張導致搏動性頭痛；神經學說認為偏頭痛先兆是由各種有害刺激引起的起源于大腦后部皮質(枕葉)的神經電活動抑制帶，此抑制帶以2～5 mm/min的速度向鄰近皮質擴展，并伴隨出現擴展性血量減少—擴展性皮層抑制(cortical spreading depressing，CSD)引起；近年來，在眾多學說中占主導地位的三叉神經血管學說，認為支配于腦部血管以及感受痛覺的腦膜血管的三叉神經節受到損害可能是偏頭痛產生的神經基礎，三叉神經節發出三叉神經眼支參與三叉神經血管反射系統，支配顱內疼痛敏感組織。痛覺刺激通過三叉神經血管反射系統可以增加三叉神經眼支支配區域的鄰近伴隨的腦血管、軟腦膜血管的血流量和(或)血管壁通透性，導致血漿蛋白滲出，產生無菌性炎癥并刺激痛覺纖維傳入中樞，形成惡性循環。

1.2偏頭痛所導致的相關并發癥雖然偏頭痛發病機制至今仍不明確，但有研究發現頻繁的偏頭痛發作影像學上可出現異常，如不同程度的腦灰質體積改變、腦白質損傷、梗死樣腦損傷、Willis環變異及腦內過量鐵沉積等變化[11]。臨床上偏頭痛常并發缺血性腦卒中、血管性癡呆、短暫性腦缺血發作等神經系統疾病，嚴重者影響血管結構改變致管壁撕裂或動脈夾層。

1.2.1 偏頭痛與腦卒中：大量文獻表明偏頭痛患者的腦卒中發生率明顯增高，SETTEL等[12]研究顯示偏頭痛是腦卒中的獨立危險因素，ALBERTO等[13]認為偏頭痛患者中多種因素導致大腦缺血損害進而引起大腦組織結構的紊亂，這些因素之間潛在的協同作用可進一步促進腦卒中的發生。

1.2.1.1 血液動力學：偏頭痛被認為是神經與血管的紊亂動脈收縮和后循環血流量下降影響大腦擴展性皮層抑制、CSD伴隨腦血管擴張會引起短暫性腦血流量增加和腦組織供氧過多，繼而出現腦血量減少、深部腦實質血管阻力增加，與其他誘發凝血機制紊亂的一些因素相結合，血流量減少、血液高凝或血管內血栓形成導致腦梗死[14]。

1.2.1.2 循環系統障礙：①動脈夾層：過去研究認為偏頭痛誘發自發性頸動脈夾層，是年輕人腦卒中最常見的原因之一，但機制不明確。最近研究發現偏頭痛者體內血清活性蛋白酶活性增加，該酶是一種降解特定蛋白氨基酸序列的金屬肽酶，其細胞外基質的降解促進自發性頸動脈夾層的發生[14]。②卵圓孔未閉因素：ANZOLA等[15]證實卵圓孔未閉(persistent foramen ovale PFO)與先兆偏頭痛顯著相關，但其具體機制至今不足以證明。推測右向左分流心臟疾病患者產生偏頭痛的機制，可能由內皮損傷產生的微栓子和內皮縮血管肽產物繞過肺循環而直接進入體循環引起。在這些心臟疾病患者中，偏頭痛發作時微栓子引起血小板過度聚集狀態而發生腦栓塞，PFO-偏頭痛-缺血性腦卒中之間的聯系目前尚無確切報道[14]。

1.2.1.3 血管內致病因子增多：①炎癥性因：CSD伴隨腦實質外血管的擴張和神經炎癥介質的釋放，如血管活性肽、激活細胞因子、黏附因子等均使血管內血栓形成，此外，有研究[16]發現缺血性卒中后血清炎性細胞因子水平的變化可能反映缺血性腦損傷患者的腦損傷程度和免疫抑制狀態。②凝血因子因素：在偏頭痛發作期血栓性級聯激活會導致腦卒中，即血小板和肥大細胞釋放血小板活化因子，強力誘導血小板活化和聚集，血小板活化因子也參與血友病因子的釋放，并且間接地激活血小板Ⅱb/Ⅲa受體，結合纖維蛋白原達到止血作用。但這些機制僅適用于所謂的偏頭痛引起的卒中，而且這種發病率很低，無法解釋偏頭痛增加卒中的風險。③藥物因素：在偏頭痛藥物治療試驗中[17]，發現偏頭痛患者口服曲坦類不增加腦卒中風險，口服麥角胺類等血管收縮劑者腦白質異常和腦卒中發生率均增加，無劑量-效應關系，機制不明。但最近研究[13]發現藥物廣泛用于治療偏頭痛，如非甾體類消炎藥減少緩激肽的形成，抑制血小板的凝集繼而減少大腦的缺血性風險事件。④內皮因素：偏頭痛者血管內皮祖細胞衰老增加且產生減少導致內皮修復能力降低，內皮功能障礙使血管舒張藥的生物利用度減少和內皮衍生物收縮因素的增加，其是導致血管血栓形成的第一步，也包括內皮細胞激活，促凝血、炎癥和增值狀態，進而誘發缺血[14]。

1.2.1.4 腦組織對缺血敏感性增加[12]：偏頭痛者腦部對血液灌流不足的敏感易損性增強和對缺血性去極化更具有易感性，同時缺血性卒中后細胞免疫系統和循環炎性標志物處于動態變化使感染易感性增加繼而誘發偏頭痛[16]，因此，兩者有著相互作用、相互促進的關系[18]。

1.2.2 偏頭痛與認知功能障礙：相關研究報道[4]偏頭痛患者存在認知功能障礙的風險性較高，其兩者之間有共同的病理機制：①特定腦細胞的代謝紊亂：線粒體為細胞器發揮功能提供能量，當線粒體功能出現障礙時，引起相應細胞器失用，在偏頭痛、認知功能障礙中起著重要作用。遺傳因素、能量不足、血管因素等導致神經功能障礙、神經退化、細胞脆弱性的增加最終導致細胞凋亡。②腦血流量低灌注：有研究[19]通過單光子發射計算機斷層掃描對偏頭痛者和健康者檢查得出多數偏頭痛患者存在局部腦血流量異常，特別是發生在單側額、頂、顳葉區域低灌注時，認知功能障礙發生率較高，表示腦血流量低灌注的偏頭痛和認知功能障礙有相關性。

2 血管周圍間隙

血管周圍間隙又稱為VRS，包繞在經蛛網膜下腔進入腦實質的小血管壁周圍，具有一定的生理和免疫功能。該結構位于軟腦膜下，不與蛛網膜下腔直接相通[5]，其內充滿細胞間液。

2.1 VRS及分型擴大VRS及分型：正常的VRS直徑一般<2 mm，屬正常解剖結構，見于各個年齡組的健康人。只有當VRS擴大到一定程度(直徑>0.66 mm)后，MRI才能顯示。既往認為直徑>2 mm為擴大VRS(dilated VRS，dVRS)，隨著影像技術的不斷提高，目前認為只要在MRI上能觀察到的VRS均為dVRS[7]。根據掃描的層面不同dVRS可呈橢圓形、圓形、線狀或管狀，通常雙側對稱、邊界清楚，直徑在5 mm以下。按部位，將VRS分為3型[20]：Ⅰ型：主要分布于基底節，此型最常見；Ⅱ型：主要分布于半卵圓區和皮質下白質，稱大腦半球型[5]；Ⅲ型：主要分布于其他區域。按形態：(1)單發囊型，呈孤立類圓形囊狀；(2)局部簇集型，呈多發條狀、線狀；(3)單側為主的密集囊型，呈多個類圓形囊狀聚集在大腦一側；(4)蜘蛛網型。

2.2 dVRS形成機制生理狀態：隨著年齡的增大，腦部血管增粗、扭曲、腦實質的萎縮、血管周圍間隙纖維化造成dVRS；CSF隔室的彌漫性增加也參與VRS的擴大[21]；病理狀態：(1)如Binswanger皮質下動脈硬化性腦病，神經病理學表現為動脈硬化性改變或壞死性血管炎，動脈壁通透性增加可使VRS擴大。(2)腦組織間液沿VRS進入蛛網膜下腔，再經過淋巴通路到達頸部淋巴結，因此，腦淋巴排除通路受阻也會造成dVRS。(3)VRS在水溶性產物的轉運中起作用，當產物轉運出現障礙時會導致dVRS，如黏多糖增多癥，水溶性黏多糖積聚在VRS中的泡沫細胞內，則腦室周圍白質出現明顯的dVRS。(4)在腦炎、腦膜炎、多發性硬化等疾病中，大量炎性細胞浸潤在VRS中進而形成dVRS。

2.3 dVRS的病理意義一般情況下dVRS不會引起腦組織損傷，在健康人群中發現dVRS被認為是良性或VRS的正常變異[6]，但最近研究顯示dVRS與腔隙性腦梗死、腦白質病變均屬于腦小血管病[22]。同時與多發性硬化、頭痛、癲癇、癡呆、帕金森病等多種神經系統疾病有相關性[23]。

2.3.1 dVRS與帕金森病：MEHTA等[24]報道1例患帕金森病44歲的女性，基底節存在大量dVRS，對該患者異常的多巴胺轉運體進行掃描和左旋多巴治療后發現dVRS誘導神經突觸的改變，使患者降低對左旋多巴的反應性，并影響其預后；

2.3.2 dVRS與多發性硬化：傅榮榮等[25]研究認為外周淋巴腔隙內T細胞被激活后經VRS進入CNS后將被再次刺激為多發性硬化的發病機制，其發病時大量T細胞被激活聚集VRS中或引起炎癥細胞的浸潤、水腫使VRS擴大。

2.3.3 dVRS與腦卒中：dVRS與卒中也存在密切關系[7]，研究顯示幾乎每個自發性腦出血患者的頭顱MRI中均可見dVRS，但出血發生部位不同，dVRS分布的部位也隨之不同，腦葉出血時dVRS常分布半卵圓中心，腦深部出血時dVRS多分布在基底節區。高血壓病變常導致腦深部出血[26]，基底節區dVRS增多與腦白質病變、深部微出血、短暫性腦缺血發作發病機制相同，可能與高血壓有關。腦淀粉樣血管病常致腦葉出血，因腦淀粉樣物質多沉積于皮質及軟腦膜動脈，深部的穿通動脈常不受影響，所以其dVRS分布半卵圓中心。HURFORD等[26]也報道在缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作患者中頭顱MRI中也存在dVRS，推測其與卒中的危險因素高血壓、糖尿病、腦白質病變等有關。而且，dVRS的存在可能會加重腦梗死患者急性期的炎性損傷[27]。

2.3.4 dVRS與阿爾茨海默病：阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種隨著年齡增加中樞神經系統退化和認知、行為功能障礙為表現特征的退行性疾病[28]。有學者[29]提出異常沉積的β-淀粉樣蛋白可能是AD病程中炎癥反應的激發因子，將急性炎癥轉變為慢性持續性的炎癥損傷，從而加重了AD的臨床癥狀。研究證明[30]AD疾病早期可能與腦內星形膠質細胞對β-淀粉樣蛋白的降解、清除障礙而異常沉積在VRS導致VRS的擴大。VRS好發部位、嚴重程度與認知功能下降、年齡相關的腦老化、血管緊張度的增加均相關。

3 偏頭痛與dVRS之間關系

目前國內外關于兒童或成人偏頭痛與VRS關系研究逐漸增多，有學者認為偏頭痛與VRS有相關性，如MACHADO等[8]報道，77例年齡在13～54歲偏頭痛患者中28例(40%)出現VRS擴大，明顯高于77例年齡在14～64歲既往無頭痛病史者5例(7.1%)，證明偏頭痛與VRS有相關性。SCHICK等[31]關于兒童兩者之間關系進行研究，發現病例組中MRI上VRS比對照組中更明顯、常見。尚有其他文獻也支持上述觀點[6，32]，SCHICK推測大腦中5-HT代謝障礙會導致偏頭痛和VRS可能有因果關系。根據以往文獻，偏頭痛患者dVRS形成的機制可能如下：(1)不同種類的5-HT受體激活在偏頭痛發作中發揮著不同作用，第一種類5-HT受體(5-HT1A、5-HT1B等)的激活會緩解頭痛，如血管壁5-HT1B受體的激活由于通過平滑肌細胞的收縮和抑制內皮NO合成酶而致血管收縮，刺激神經元的5-HT1B受體可抑制三叉神經節末梢P物質、降鈣素基因相關肽的釋放繼而會緩解頭痛。但第二種類5-HT受體(5-HT2A、5-HT2C等)的激活會誘發偏頭痛[33]，在動物實驗中，5-HT2B/5-HT2C受體激動劑注入靜脈內會引起腦膜血管周圍血漿蛋白的滲出、無菌性炎癥等，他們的激活也可通過依賴NO機制致血管壁滲透性增加。此實驗目前尚未在人體內進行驗證，推測人體可能也存在類似機制，繼而導致dVRS。(2)腦膜血管周圍的神經源性炎癥可能是偏頭痛的一個致病機制[34]，血管周圍炎癥的頻繁發作可以導致更多更快的淋巴液引流、血漿蛋白的滲出、肥大細胞的激活或脫顆粒，進而會導致VRS的擴大。(3)血管學說認為偏頭痛的產生是由顱內血管起初的收縮而引起先兆，隨后繼發性顱內和顱外血管擴張導致搏動性頭痛，推測血管反復多次的擴張會致dVRS的形成。此外，偏頭痛先兆的產生目前以CSD學說為主導，據國外最新文獻[35]報道，CSD可引起VRS擴大，推測其機制為：(1)VRS的外界是神經膠質界膜，內界是血管外層，CSD會引起VRS外壁的星形膠質細胞腫脹，故導致VRS的物理性關閉。而VRS是腦組織間液排出的一個主要通路，其關閉繼而會使組織間液流動的緩慢，導致VRS的進一步擴大。(2)VRS作為一個隔室，與頭頸部淋巴結通路相連接，構成了組織間液經腦脊液排入淋巴系統的直接通道；CSD還可導致類淋巴系統功能和結構的急劇改變，引起類淋巴流動減慢，造成VRS擴大。

學者提出dVRS的存在可能會導致偏頭痛的發生，如：(1)dVRS的產生會引起顱內痛覺敏感組織的痛閾值下降，是引起偏頭痛的觸發因素[36]。(2)導致大腦神經元興奮和皮層擴散性抑制的VRS引起的短暫性缺血也會引起偏頭痛先兆癥狀。由此可見，偏頭痛與VRS之間可能存在共同的病理生理過程。關于偏頭痛患者dVRS分布特點、dVRS直徑大小情況等其他方面的研究，目前暫且缺乏相關報道。

4 結語

目前國內外研究偏頭痛與dVRS兩者存在相關性，但由于偏頭痛本身的復雜性和MRI上VRS定義標準不一致，根據研究方法、統計學方法、磁共振場強等不同的研究，極少部分研究對兩者關系持有不同觀點。因此，兩者關系尚待進一步探討研究，以便更深入了解偏頭痛和VRS的病理生理機制及對這一影像學改變有更深的認識。因dVRS屬于腦小血管疾病，其發病隱匿，不易觀察，當大量dVRS與偏頭痛共存時是否更易并發神經系統疾病；dVRS能否作為診斷偏頭痛的影像學輔助標準；臨床上能否對dVRS進行早期干預治療偏頭痛，進一步預防神經系統疾病的發生，目前對此均未有確切研究報道，這些可能也是未來研究的熱點。

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