與阿爾茨海默病相關的睡眠障礙研究進展

陳泳均 綜述， 徐書雯審校

認知功能下降和癡呆越來越成為全球健康衛生的負擔，阿爾茨海默病(AD)是重中之重。AD主要臨床表現為逐漸出現并加重的記憶障礙，并有語言、視空間、理解、判斷、推理、計算和執行等多種功能減退，除了認知功能受損之外大部分患者伴有各種各樣癡呆相關的精神行為癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)和人格改變，嚴重影響社交功能與生活質量。睡眠障礙屬于BPSD的一種，常出現于AD的早期階段，甚至較輕度認知損害(mild cognitive impairment，MCI)出現更早，隨著AD病程的進展睡眠障礙發病率逐步增高，與認知功能的下降程度相關。AD睡眠障礙特點及其類型主要表現為：失眠、睡眠片段化、睡眠質量差、日間過度嗜睡、睡眠過度、睡眠障礙性呼吸(sleep-disordered breathing，SDB)、睡眠覺醒周期紊亂、快動眼睡眠行為障礙(REM sleep behavior disorder，RBD)、不安腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)、日落綜合征(sundowning syndrome，SDS)等。至今AD 患者睡眠障礙的主要機制尚未完全研究透徹，可能有：視交叉上核退變、松果體褪黑素分泌不足、食欲素系統過表達、基底前腦膽堿能神經元退變等，合并其他慢性疾病、精神疾病、服用藥物等是睡眠障礙加重的因素[1，2]。本文將重點介紹AD相關睡眠障礙的機制及其互相關系。

1 AD睡眠障礙的流行病學及其類型、易感因素

睡眠在維持人體的正常生理功能、社會功能、促進生長發育、記憶學習、精神情感中起著重要作用。睡眠障礙即是：睡眠和覺醒節律紊亂，造成睡眠質量下降、睡眠時長減少及睡眠中出現異常行為。既往關于AD睡眠障礙研究報道的發病率約在21%～35%[3，4]，考慮是AD人群睡眠障礙發病率受地域、環境、性別、基因影響各不相同。睡眠障礙的病因繁多，常受自身健康因素、心理、社會、環境、遺傳、藥品等多種因素綜合影響，隨著年齡增長，睡眠障礙的易感因素越來越多，包括內科慢性疾病或精神心理疾病，生活變化(如退休、喪親、社交減少互動)，環境變化(如養老院、外界噪音、配偶睡眠障礙)和使用藥物(利尿劑、興奮劑)，大部分老年人都存在對自己睡眠不滿意的情況。睡眠結構的變化跟隨年齡的增長而改變，正常人隨著年齡的增加，入睡時間逐漸延長、深度睡眠時間減少、快速眼動睡眠減少、睡眠程度變淺易喚醒、片段化睡眠增加、覺醒次數增加，睡眠障礙可導致老年人認知功能、精神行為損害，嚴重時可導致死亡率增加[5]。

老年人視交叉上核生理節律的振幅減小、細胞數量減少、神經遞質的水平下降、細胞膜及離子通道的功能受損、軸樹突的連接功能障礙[6]，導致視交叉上核(SCN)的節律紊亂，而 AD 患者的SCN除了上述的改變外還合并AD病理改變，更加劇了生理節律的紊亂，比正常老年人更容易發生睡眠障礙且程度較重，相較于正常老年人其特征性的睡眠改變為快速眼動睡眠(rapid eye movement sleep，REMS)的減少、淺睡眠期特征性睡眠波形態改變。

目前，睡眠障礙的分類可根據2013年頒布的《美國精神障礙診斷和統計手冊第5版》(DSM-Ⅴ)，主要包括失眠障礙、過度嗜睡障礙、發作性睡病、與呼吸相關的睡眠障礙、睡眠覺醒節律障礙、異態睡眠(包括非快速眼動睡眠喚醒障礙如夜驚、夢魘障礙、快速眼動睡眠行為障礙、不寧腿綜合征及物質或藥物所致的睡眠障礙)等，AD 患者的睡眠障礙分類可參照DSM-Ⅴ分類，比較常見的是失眠障礙、睡眠呼吸障礙，較常引起認知下降的是睡眠片段化及睡眠呼吸障礙。

2 AD睡眠障礙的產生機制

2.1 人類的正常睡眠結構及產生機制 正常人的睡眠時相按照美國睡眠醫學會(AASM)的分期可分為快速眼動期睡眠(REMS)和非快速眼動期睡眠 (non-rapid eye movement sleep，NREMS)，NREMS分為N1、N2、N3期睡眠，N1期為入睡期，N2期出現的睡眠紡錘波作為真正入睡的標志，屬于淺度睡眠期，NREMS的N3期稱為慢波睡眠(slow wave sleep，SWS)。NREMS和REM兩種睡眠狀態以大致90 min的節律周期性交替，其中N3期占15%～20%，REM占總睡眠的比例為20%～25%。NREMS睡眠以恢復機體功能、促進生長為主，REM睡眠以記憶存儲、情緒調節為主。

目前認為覺醒-睡眠的調節主要是通過內穩態系統和晝夜生物節律系統實現的[7]，覺醒系統和睡眠系統通過相互抑制調節，實現內穩態系統的穩定，視交叉上核以24 h為周期實現對晝夜節律的起搏調控。中腦、腦橋、基底前腦水平的神經核團釋放的乙酰膽堿(Ach)、去甲腎上腺素(NE)、血清素、多巴胺(DA)、組胺、谷氨酸能及丘腦下部釋放的食欲素等神經遞質，經軸突上行輸送至下丘腦側部、基底前腦、大腦皮質，進而維持大腦的覺醒狀態[7]。睡眠則主要通過基底前腦、下丘腦腹外側視前區(VLPO)釋放的γ-氨基丁酸(GABA)和甘丙肽能神經遞質抑制網狀上行系統，使覺醒向睡眠轉變。在覺醒期間，單胺能核神經元抑制VLPO神經元，且食欲素神經元可穩定單胺能神經遞質的作用，而在睡眠期，VLPO神經元抑制單胺能和食欲素能神經元，這種VLPO神經元和單胺能神經元之間的相互抑制形成了經典的觸發器開關機制(The flip-flop switch)[8]。

2.2 AD患者睡眠障礙及其產生機制 SCN作為生理節律調節中樞，可整合內源性節律系統和外界周期的變化信號(即為外源性授時因子)，白天光信號刺激SCN，SCN抑制松果體分泌褪黑素，血漿褪黑素濃度降低，從而維持覺醒狀態，夜晚失去光照刺激時，SCN刺激松果體褪黑素分泌，褪黑素可作用于SCN，使神經細胞活性受到抑制，從而促進睡眠。視網膜接受光信號并通過視網膜下丘腦束將信號傳至SCN，該神經傳導路徑受損即導致SCN不能準確接受外界授時因子的信號，進而影響節律的調節。研究證實AD患者的視網膜神經節細胞和視神經也存在不同程度的退行性改變，在AD患者視網膜中，專門負責晝夜節律活動、褪黑激素釋放的黑色素視網膜神經節細胞(mRGC)內部和周圍的Aβ積聚非常明顯，還證實尸檢AD視網膜標本中mRGC的丟失與Aβ沉積相關，這些結果都支持mRGC變性是AD晝夜節律功能障礙的原因[9]。

褪黑素除了參與調節睡眠之外，還發揮抗Aβ聚集作用，減輕Aβ誘導的體外和體內神經毒性，褪黑激素在線粒體功能水平上提供神經保護，減少細胞中的tau蛋白過度磷酸化[10，11]。褪黑素的分泌量在35歲以后明顯下降，平均每 10年降低 10%～15%，而老年睡眠障礙患者褪黑素下降更加明顯，分泌量較年輕分泌高峰期下降9倍，隨著年齡的增長，正常的老化視交叉上核神經元數目及體積減少，因此其刺激褪黑素分泌的上游神經元減少，再合并視交叉上核出現神經纖維纏結和 Aβ沉積[12]，因此在節律調整方面AD患者明顯困難。

Aβ主要存在大腦細胞外間隙，其產生速度受軸突活性的影響，白天覺醒時產生速度最快，夜間睡眠時產生速度開始減低，在慢波睡眠時減至最低，此時大腦皮質代謝率減低、軸突連接受到抑制。腦脊液(CSF)通過AQP4水通道蛋白的介導與腦間質液(ISF)交換并清除Aβ[13]。Aβ斑塊形成和聚集取決于腦間質液(ISF)Aβ的濃度，而Aβ的含量與睡眠-覺醒節律以及食欲素水平緊密相連，Aβ的濃度水平呈現24 h波動性，正午12點左右Aβ濃度最低，然后逐漸升高至24點達最高峰，隨著深睡眠的開始其濃度逐漸下降，其變化曲線類似正弦波，在人體中晚上20～22點Aβ的平均濃度較白天9～10點高出27.6%，總體而言Aβ的濃度跟白天覺醒的總時間呈正相關，相反地，Aβ的濃度跟夜間睡眠的總時間呈現負相關，急性睡眠障礙、睡眠剝奪以及腦內灌注食欲素可增加腦內 Aβ的聚集[14]，進而影響睡眠節律中樞SCN，加劇了睡眠障礙，長此以往會加速AD的進展。

基底前腦膽堿能纖維的退變也是導致睡眠節律紊亂的原因之一，SCN接受基底前腦膽堿能纖維的投射，膽堿能神經元在睡眠時相轉變中起著重要作用，膽堿能神經元興奮可以使睡眠時相從SWS進入覺醒或REM睡眠[15]，AD患者該通路中的膽堿能神經纖維受損缺失，導致AD 患者的REM睡眠時間及比例減少。

此外，外部授時因子的減少同樣導致生理節律紊亂，每天在適當的時候接受光照是睡眠質量的保證[16]。運動可以影響內源性生物鐘基因在SCN的表達，白天久坐不運動也會導致睡眠障礙的發生。食欲素是一種保持覺醒并增加食欲的多肽，研究發現AD患者食欲素系統表達亢進，導致調節覺醒-睡眠周期的神經遞質網絡失衡，從而導致夜間覺醒[17]。AD導致的抑郁、焦慮等其他BPSD，會從心理層面影響睡眠質量，進而導致睡眠障礙[18]。睡眠節律的調節涉及各個不同腦區神經遞質的相互作用，而這些腦區的神經元跟認知、記憶功能相關，所以AD和其他類型癡呆經常伴有睡眠障礙。

3 AD與睡眠障礙的相關性

AD 患者睡眠障礙的表現主要有失眠、片段化睡眠、過度嗜睡、睡眠呼吸障礙、睡眠覺醒節律紊亂、異態睡眠(快速眼動睡眠行為障礙、不寧腿綜合征)等，AD 患者在癡呆發生前10～15年就可能出現睡眠障礙[19]。有學者探討了睡眠的參數與神經影像學檢查所示的Aβ淀粉樣蛋白沉積的關系，發現睡眠時間較短和睡眠質量差與Aβ增加相關[20]。與正常老年人相比，AD 患者睡眠障礙的類型跟睡眠結構的改變無特別差異，只是患病程度較沒有AD的老年人重，AD患者第N1期時限延長(即睡眠潛伏期延長)、N2期紡錘波和k復合波形態改變，快動眼 (REM)睡眠減少(考慮與基底前腦膽堿能神經遞質功能失調有關)、片段化睡眠更加嚴重、睡眠效率下降、總睡眠時間減少[21]。一項縱向隨訪研究表明REM睡眠時間占總睡眠時間百分比低、REM睡眠潛伏期較長均與癡呆風險較高有關[22]。

3.1 睡眠對AD患者的影響 既往研究表明身心壓力通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)可能會加速AD的進展，長期睡眠障礙可能會充當慢性應激源，導致應激激素分泌增加，進而導致多種神經精神障礙[23]。長期睡眠障礙和急性睡眠剝奪通過調控交感神經、Aβ蛋白沉積、氧化應激、炎癥、血管損傷等影響AD的發生和進展。有學者通過meta分析發現：伴有睡眠障礙的人群發生AD、認知功能損害、前臨床AD的危險分別是無睡眠障礙人群的1.55、1.65、3.78倍[24]。下面綜述幾種常見的睡眠障礙對AD的影響。

3.1.1 失眠 失眠表現為入睡困難(入睡時間超過30 min)、維持睡眠困難、睡眠質量下降，其本身可作為一種癥狀，也作為一種疾病。跟其他類型癡呆相比，AD的失眠障礙患者明顯較多，約占50%[25]。考慮失眠也是通過興奮HPA軸導致AD的發生。既往有關失眠與認知障礙的橫斷面很多，但無法得出一致的結論，有學者針對既往前瞻性研究的薈萃分析得出：失眠與全因癡呆存在顯著關聯，患有失眠的人群進展為癡呆的風險是無失眠人群的1.53倍，并與先前一個隨訪9年的研究成果一致：自述睡眠減少人群的癡呆風險升高75%，AD發生風險翻倍[26]。但近期一項納入更多原始研究的薈萃分析表明：失眠并不是全因癡呆的危險因素[27]?？紤]到有些研究是采用自我調查問卷的形式來獲取數據，未能真實客觀地反映睡眠狀況，未來努力的方向是使用先進的技術更加客觀地去反映真實的睡眠情況。

3.1.2 睡眠片段化 一項前瞻性研究針對無認知障礙人群的長期睡眠體動記錄儀研究采用了kRA系數(代表了每15s時間內患者覺醒的概率)來實時反映睡眠是否受到中斷，不同于傳統的睡眠參數如睡眠效率(SE)、入睡后覺醒時間(WASO)，改進了實驗方法，結果提示：睡眠片段化較重的患者老年癡呆和認知功能下降的發生風險是睡眠片段化較輕患者的1.5倍[28]。對于睡眠片段化與認知障礙的關系研究中，大部分研究都指向睡眠片段化與認知功能下降有關，對于認知正常的老年群體，睡眠片段化的增加導致了腦脊液Aβ的減少即提示在大腦Aβ的沉積增加，高質量的睡眠可降低APOEε4等位基因陽性人群AD、認知下降、神經纖維纏結的發生風險[29]。

3.1.3 睡眠呼吸障礙(SDB) Osorio等[30]針對AD伴有SDB患者行腦脊液及其PET代謝率的評估，提示這類病人腦脊液的Aβ、tau蛋白明顯升高并有顳葉內側代謝率的下降，提示SDB加重了AD的病理負擔。據報道70%的AD患者存在SDB，尤其以阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)多見，其中30%患者為中重度患者。OSAHS可以引起包括記憶力、注意力、執行功能等多個認知域的損害。兩項前瞻性研究結果顯示，睡眠呼吸紊亂患者的氧減指數(ODI)升高、低氧狀態下睡眠時間增多會導致未來3～5年發生MCI及癡呆的風險增加[31，32]。OSAHS還可使 MCI及AD發生年齡提前，而持續正壓通氣(CPAP)治療可顯著延遲OSAHS患者認知功能障礙的發生[33]。OSAHS發生認知功能障礙主要與間歇性缺氧、高碳酸血癥，以及腦血流量的改變相關[34]。并且 OSAHS繼發的心血管并發癥、炎性反應、腦結構改變、代謝改變和腦血流紊亂也參與認知障礙的發生[35]。由于OSAHS認知障礙發生率在所有睡眠障礙類型中較高，因此有必要隨訪那些伴有認知能力下降的高風險患者并積極預防[34]。

快速眼動睡眠行為障礙(RBD)：RBD主要見于 50歲以后的男性，其特點是患者在深睡眠期會出現夢境異常、暴力性復雜運動行為，如夢境相關的激烈語言、尖叫、踢蹬和擊打等，產生睡眠相關性損傷較常見，導致患者自己及其同伴的損傷，且較為嚴重[36]。RBD往往出現在神經退變性疾病之前，RBD患者中約有35%～50%出現輕度認知損害，受損最嚴重的是視空間能力，更差的執行功能是進展為神經退變性疾病的重要預測因子，多數患者進展為PD或者LBD，僅僅少數進展為AD[37]。

白天過度嗜睡(EDS)：是指白天覺醒期間無法維持所需求的清醒度和警覺狀態，并且不能意識到在不恰當的時候睡著，癥狀持續長達3個月。既往研究提示EDS與AD的發生相關聯，最近一項針對無癡呆正常老年人長達7年縱向研究顯示：基線EDS評分越高，大腦Aβ敏感區域(尤以前扣帶回、楔前葉為甚)的PiB-PET掃描有著更高的攝取率，這表明EDS患者更容易受到與阿爾茨海默病有關的病理變化的影響[38]。EDS也受夜間睡眠障礙的影響，當合并其他睡眠障礙時，EDS可作為繼發的一種癥狀，嚴重影響AD患者的日常生活。

睡眠時長：一項針對社區老年人睡眠時長及認知功能的橫斷面研究結果顯示：每日睡眠時間大于9 h者對比每天睡眠6～8 h者MMSE評分顯著下降，作者考慮睡眠時間延長可能與夜間睡眠片段化有關，導致睡眠需求量增加，但實際睡眠效率下降[39]。類似研究也發現每晚睡覺時間>9 h的患者發生阿爾茨海默病的風險更大[40]。睡眠時長縮短也與認知能力的降低相關，睡眠時間≥5 h的女性比睡眠時間>7 h的女性的認知功能更差[41]。

晝夜節律紊亂：隨著年齡增加，晝夜節律紊亂的發生也增加，尤其常見于AD患者。跟節律紊亂的組相比，節律較固定的組癡呆程度較低。癡呆的程度與更早的節律峰值時間和較短的峰值活動持續時間相關聯[42]。

日落綜合征(SDS)：表現為下午日落時分和夜間出現的異常精神行為的加劇，呈意識模糊狀態，主要表現為大喊大叫、胡言亂語、激越、攻擊性行為等。有氧運動(AE)和認知訓練(CT)可以降低皮質醇水平，有學者針對存在日落綜合征的AD患者行有氧運動(AE)和認知訓練(CT)治療，結果發現采用AE或者AE+CT治療的組激越行為明顯減少、唾液皮質醇水平下降，CT組和未治療組無明顯改善、皮質醇水平高于癥狀改善組，提示激越行為的減少與皮質醇的水平密切相關，揭示SDS發病可能與HPA軸過度激活及皮質醇產生過多有關[43]。

不安腿綜合征(RLS)：主要表現為夜間休息時，腿部極度的不適感，有強烈的活動下肢愿望，活動后癥狀緩解，大約80%不寧腿綜合征患者中存在周期性肢體運動(PLMS)，病情嚴重時可累及患者手臂，導致睡眠片段化。該病的發病率遂年齡增長而升高，尤其在女性患者，其癥狀更加頻繁、嚴重，臨床常見于帕金森病前期和帕金森病患者。約4%～5.5%的AD患者合并RLS，其真實發病率可能較高，因為AD患者通常不能準確主訴RLS的癥狀。

另外，人為地進行睡眠剝奪也印證了睡眠缺乏導致認知損傷，并且通過睡眠恢復后，神經認知功能也無法完全恢復[44]。

3.2 AD對睡眠的影響 AD患者通過食欲素水平升高作用于睡眠-覺醒節律中樞，導致覺醒時間延長，一項研究通過對比不同程度癡呆患者的腦脊液Aβ、tau蛋白及食欲素濃度，發現中重度癡呆患者表達的食欲素較對照組明顯增多、睡眠質量較對照組顯著下降[45]。目前研究發現AD患者的睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)發生率較高，SAS可能與AD患者的睡眠結構與認知功能下降有關，通過治療SAS從而改善AD的睡眠和認知。

Ju等[46]評估了142例認知正常的中老年人，尋找自我報告的睡眠參數與腦脊液(CSF)檢查所示的Aβ沉積的關系，發現：CSF中提示Aβ含量低(提示Aβ沉積于大腦)的受試者有32例(22.5%)，對比平均睡眠效率，這32例的睡眠質量較其他受試者差(80.4% vs. 83.7%)，提示睡眠障礙可能為阿爾茨海默病的早期征象，睡眠-覺醒紊亂常見于阿爾茨海默病，但是它們與認知損害出現時間先后尚不清楚。

總之，睡眠障礙可以出現在AD病程的任何時期，睡眠障礙的出現加速了AD病程的進展，而隨著AD病程的加重，睡眠障礙的發生率也越來越高，兩者之間呈相互促進關系。

此外，這里我們要區分幾個概念：(1)AD相關睡眠障礙：即在 AD 患病之前并不存在睡眠障礙，AD發病后逐漸出現的睡眠障礙，且睡眠障礙的類型和嚴重程度會隨 AD 病程的變化而改變；(2)AD合并睡眠障礙：即患者存在原發性睡眠障礙；因睡眠障礙導致認知功能損害，這兩類患者往往很難完全區分，因為AD的病理早在發病前10余年就已經存在，在這段時間內出現的睡眠障礙究竟是因AD引起，還是別有病因，難以從時間角度定論，這兩種類型可能存在不一樣的機制，因此治療病人的時候要加以區分。AD睡眠障礙發生率高，是影響AD患者生活質量、疾病進程的重要因素，耗費大量社會資源。早期有效地干預睡眠質量可以延緩癡呆的發展進程，多導睡眠監測(PSG)作為一種無創式監測手段，在臨床上具有很好的依從性，特別適用于無法主訴其睡眠障礙的癡呆患者，并可提高睡眠障礙的確診率，值得用于評估癡呆的進展程度。

在病程早期階段，當認知能力尚未受損時，睡眠障礙已可成為AD的一個預測指標，加以預防，有可能會避免進展成為AD或者延緩成為AD，減輕社會的經濟負擔。對于新近出現的睡眠障礙患者，進行篩查認知量表、頭部MRI檢查、PSG檢測，定期隨訪認知功能的變化及睡眠情況，可能會成為未來預防AD的趨勢。