重癥肌無力治療現(xiàn)狀概述

閆 敏， 張錦麗， 陶小偉， 楊彥坤綜述，王璐琰審校

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種由乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor antibody，AChRAb) 等多種抗體介導、細胞免疫依賴及補體共同參與，引起神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿傳遞障礙，導致骨骼肌收縮無力的獲得性自身免疫性疾病。可發(fā)生于任何年齡，但以兒童及青壯年多見，MG最早出現(xiàn)受累的肌肉多為眼外肌，其次是肢體肌、咽喉肌、咀嚼肌等。但隨著病情的進展則全身肌受累者增加，平滑肌及膀胱肌一般不受侵犯[1～4]，易疲勞，活動后加重，休息和膽堿酯酶抑制劑等治療后明顯緩解[5]。MG患者因肌無力在生活、勞動中受到嚴重影響，給患者的身體和心理造成很大痛苦，對家庭和社會也造成很大的負擔，部分患者因肌無力危重造成死亡。

目前，MG治療的研究大多數(shù)為回顧性，缺乏RCT的臨床證據(jù)，因此尚沒有標準治療方案，最好的辦法是遵循個體化原則，根據(jù)患者的嚴重程度、癥狀分布、疲勞感的進展程度、年齡、合并癥等選擇合適的治療方案，再依據(jù)患者對治療的反應(yīng)調(diào)整方案[6～9]。MG是一種可治療的免疫性疾病，本文就其各種治療現(xiàn)狀綜述如下。

1 膽堿酯酶抑制劑

通過減少乙酰膽堿的降解發(fā)揮作用，可以暫時緩解癥狀，但大多療效不持久，且不能影響疾病的進程。溴吡啶斯的明最常見，僅能改善癥狀，適用于輕度、非進展型MG，可作為一線藥物[10]，起始劑量一般為30～60 mg口服，4～6 h 1次，常用量90～72 mg/d[11]。此類藥物不良反應(yīng)為毒覃堿樣反應(yīng)，可用阿托品拮抗。溴吡斯的明每天總量超過450 mg時可因神經(jīng)肌肉傳遞去極化阻滯而導致肌無力加重伴肌束震顫，甚至出現(xiàn)膽堿能危象，偶可影響凝血系統(tǒng)而導致出血傾向。anti-musk陽性MG患者常不能耐受膽堿酯酶抑制劑，會出現(xiàn)嚴重的肌肉痙攣[12]，最新研究發(fā)現(xiàn)溴吡啶斯的明緩釋劑會增加患者的耐受性，但僅美國和德國批準使用該藥[13]。

2 免疫抑制藥物治療

當膽堿酯酶抑制劑治療不能達到滿意療效時，需開始應(yīng)用免疫抑制劑治療。免疫抑制劑抑制病理性自身抗體的產(chǎn)生，達到誘導維持和緩解疾病的目的，提示此法需要長期治療。所有使用免疫抑制劑的患者都存在感染的風險，使用慢性免疫抑制劑治療的患者的長期惡性癌變風險的機制和發(fā)生率尚未完全清楚，孕婦的潛在致畸風險也在探討中。其治療效果及副作用都是劑量相關(guān)的，為了使副作用最小化以達到最佳療效，可以聯(lián)合使用免疫抑制劑。

2.1 糖皮質(zhì)激素(gluconcorticoid，GC) GC目前是治療MG最常用、有效的免疫抑制劑，主要作用機制是通過抑制淋巴細胞的活化和增殖，降低細胞因子表達，抑制AChR-Ab的生成，增加突觸前膜ACh的釋放、促使運動終板再生和修復，增加突觸后膜AChR數(shù)量[14]。其能減少患者胸腺生發(fā)中心的數(shù)量、大小。

激素對所有類型MG均有效，大約70%～75%的MG患者療效顯著，其通常在2～6 w后起效，比其他治療方法起效快。目前常用的治療方法包括：(1)小劑量遞增療法：對大多數(shù)患者仍首選潑尼松，起始劑量為10 mg/d，維持2 d，然后每2 d增加10 mg，最多達到60 mg/d，癥狀改善后逐漸減小劑量，每周劑量減少10 mg，當劑量減少至10 mg/d，每周劑量減少2.5 mg，逐漸減少至每個月5 mg或以最小有效劑量維持1～2 y后停藥[15]。如果患者的癥狀加重，則需要調(diào)整藥物至先前的有效劑量[16]。缺點是：起效慢于有些病例難以確定最大有效劑量，易出現(xiàn)高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、柯興綜合征等不良反應(yīng)。(2)沖擊療法：目前常用甲潑尼龍1g靜脈滴注，連用3～5 d之后遞減至最低有效劑量口服、甚至隔日口服。其優(yōu)點是癥狀緩解迅速，不良反應(yīng)相對較少。但是，大劑量沖擊可阻滯突觸前膜釋放，導致部分患者的癥狀在用藥后周左右加重誘發(fā)肌無力危象。大劑量激素治療時1/3到1/2的患者會出現(xiàn)肌無力的一過性加重，一些患者初期的病情加重可持續(xù)至3 w[17]。糖皮質(zhì)激素在減量的過程中肌無力癥狀可能復發(fā)，在減量速度過快時可能誘發(fā)肌無力危象。

2.2 硫唑嘌呤(azathioprine，AZP) AZP是MG最常用的非激素類免疫抑制劑，通過其代謝產(chǎn)物6-巰嘌呤起作用，可抑制DNA合成和細胞增殖[18]。適應(yīng)證為激素治療起效較慢、效果不好或不能耐受激素不良反應(yīng)的患者，通常在6～16 m后起效，在接下來的1～2 y內(nèi)療效會越來越好，這使硫唑嘌呤與激素的聯(lián)合使用非常適用，可以減少激素的用量，并能降低治療失敗的患者數(shù)量[19]，但要注意骨髓抑制及肝功能損害等不良反應(yīng)。

AZP通常在患者無法耐受GC，使用劑量為2～3 mg/(kg·d)，一般用藥10～12 m，然后逐漸減至維持劑量1 mg /(kg·d) 或更少。大約有20%的患者應(yīng)用AZP發(fā)生不良反應(yīng)[20]，包括寒戰(zhàn)、低熱、全身不適等流感樣癥狀，肝毒性以及全血細胞減少。部分患者存在更典型的過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱及全身不適，若出現(xiàn)了這些癥狀，AZP 需暫停使用。有研究[21]表明，患者長期使用AZP 的風險是誘發(fā)惡性腫瘤。AZP 在孕婦中具有相對較低致畸風險[22]。

2.3 環(huán)孢素(cyclosporine A，CyA) CyA可通過直接結(jié)合細胞漿中的環(huán)孢素親和素復合物，通過對鈣磷脂酶的抑制作用，不僅阻止了激活的T細胞核因子調(diào)控關(guān)鍵細胞因子包括IL-2轉(zhuǎn)錄的作用，還阻止了依賴鈣磷脂酶作用的自然殺傷細胞的激活以及T細胞激活的p38路徑。CyA與GC及霉酚酸酯不同，其應(yīng)用與循環(huán)中Treg 細胞的增加和功能無關(guān)[23]。

在中度至重度MG患者中需要快速獲得療效，可以優(yōu)先選用CyA。CyA用量為4～6 mg/(kg·d)，口服，每12 h 服用1次，一般使用3 m后逐漸減量至可維持最大療效的最小劑量，總療程約1 y。不良反應(yīng)有腎毒性、高血壓、震顫、多毛癥、牙齦增生、感染等。患者長期服用CyA更大的風險是誘發(fā)皮膚癌。

2.4 他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506) 他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506)是一種具有大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的強力新型免疫抑制劑，在臨床上受到了廣泛的關(guān)注[24]。通過調(diào)節(jié)胞內(nèi)鈣釋放通道和蘭尼堿受體來提高肌肉收縮能力，通過增加細胞內(nèi)的激素濃度和阻斷激素分泌而影響糖皮質(zhì)激素受體，并促進T細胞的凋亡。

其適用于對其他免疫抑制劑無效的MG患者。FK506起始劑量為0.05～0.10 mg /(kg·d)，每12 h服用1次，治療時間為4～20 m。使用該藥1 m后患者定量重癥肌無力分數(shù)可顯著下降，且可明顯改善肌力，85%以上的患者可達到完全緩解或部分緩解。他克莫司是相對安全的，當然隨著使用時間的延長其不良反應(yīng)可能會逐漸顯現(xiàn)，因此，臨床應(yīng)用中建議患者服用他克莫司2 y后，逐漸減少用量，維持最低有效劑量(1～2 mg/d)，在癥狀緩解的同時將治療不良反應(yīng)降到最低。有研究[25]顯示，F(xiàn)K506 單用或聯(lián)合其他免疫抑制劑治療MG均有效，也有研究[26]表明，F(xiàn)K506 可有效替代激素治療MG。

近年來，F(xiàn)K506作為治療成年全身型重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)的二線藥物，可用于臨床癥狀控制不好，特別是抗橫紋肌抗體陽性的MG患者[27]，F(xiàn)K506 表現(xiàn)出了良好的療效[28～30]。

2.5 環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX) CTX 能破壞細胞內(nèi)的DNA，抑制RNA合成，對體液免疫和細胞免疫均有作用，可使淋巴細胞減少，大劑量對B 細胞的抑制作用更明顯，能較快地降低血清抗體水平。CTX只用于其他MG治療藥物無效者或不能耐受者，主要適用于難治性MG患者。環(huán)磷酰胺對重癥肌無力伴發(fā)胸腺瘤的治療效果比較顯著[31，32]。

CTX 治療用量為3～5 mg/kg，口服。初始劑量為200 mg/d，連用5 d，使用這種方法治療后大多數(shù)患者有可能出現(xiàn)脫發(fā)，但較少出現(xiàn)白細胞減少、惡心、嘔吐、厭食以及指甲和皮膚發(fā)生變色。CTX 的不良反應(yīng)有骨髓抑制、出血性膀胱炎、感染和惡性腫瘤的危險增加。

2.6 嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF) MMF通過抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶的活性，阻斷鳥嘌呤的合成及T淋巴細胞和B淋巴細胞的增殖。MMF也通過降低T細胞的活化和Treg細胞的擴展來影響樹突狀細胞的成熟。其適用于對其他免疫抑制劑無效的MG患者。MMF的初始劑量為0.5 g/d，每12 h服用1次，連續(xù)使用4 w，然后增加至1 g/d，目標劑量為1～1.5 g/d。一般在9～11 w內(nèi)可以得到改善，6 m后可以得到最大療效[33]。對大多數(shù)患者而言，一般在12 m后可明顯減少GC用量。MMF不良有報道[34]顯示，長期使用MMF治療MG后可出現(xiàn)淋巴瘤或淋巴增殖性疾病。

3 血漿置換(plasma exchange，PE)

PE是肌無力危象時最有效的急救措施。可以通過快速清除血漿中AChR-Ab、補體及免疫復合物，補充體內(nèi)所缺乏的如抗凝因子、抗體等物質(zhì)，提高了細胞的免疫功能以及體內(nèi)T細胞亞群恢復，血漿置換起效迅速，療效較好，對機體的影響較小，能有效改善大部分嚴重MG患者的癥狀[35]。但PE治療有導致患者通過血源感染疾病的可能性，且血漿交換劑量小，丟失血漿中部分有效成分，操作要求無菌條件及費用過高、效果持續(xù)時間短，不利于在臨床上廣泛應(yīng)用[36]。

4 靜脈注射人免疫球蛋白(IVIg)

大劑量的免疫球蛋白能抑制吞噬細胞和淋巴細胞合成，中和患者體內(nèi)致病抗體，清掃機體內(nèi)細菌，阻斷病原體對機體的危害，避免了有毒性炎性細胞因子的過度釋放和毒性T細胞的減少，增強機體的抵抗能力有效改善患者肌無力癥狀[37～39]。大劑量免疫球蛋白沖擊治療MG危重患者，其方法簡單，療效較快且明顯，副作用少，用藥安全。

5 胸腺切除

其治療機制是通過切除胸腺組織，以終止持續(xù)的抗原刺激、阻止自身免疫反應(yīng)的抗原產(chǎn)生，去除在胸腺內(nèi)合成乙酰膽堿受體抗體(AchR-Ab)的環(huán)節(jié)。有證據(jù)表明體外培養(yǎng)的胸腺細胞能產(chǎn)生AchR-Ab，而且MG患者胸腺切除后其細胞免疫、體液免疫均受到抑制，且AchR-Ab抗體減少[40]。

胸腺瘤本身可以誘導機體自身免疫耐受的喪失，從而導致重癥肌無力的發(fā)生，或使重癥肌無力患者的病情更加復雜[41]，所以胸腺瘤是胸腺切除的絕對適應(yīng)證。術(shù)后需要免疫抑制劑治療且需緩慢減量。非胸腺瘤MG患者行胸腺切除術(shù)的指征通常為：AchR抗體陽性、全身型MG、發(fā)病年齡<50歲，有些研究者也建議AchR抗體陰性的MG患者也需行胸腺切除術(shù)若胸腺瘤復發(fā)，建議再次行手術(shù)切除，較藥物治療會提高患者的生存率[42]。但手術(shù)治療并不能徹底緩解患者重癥肌無力的臨床癥狀，甚至部分患者術(shù)后重癥肌無力的癥狀會加重[43，44]；

6 造血干細胞移

對于病情嚴重、肌無力危象、常規(guī)治療無效、甚至可能導致死亡的病例，可選用造血干細胞移植。其治療機制通過大劑量化療和或放療使機體免疫過度抑制，然后回輸經(jīng)體外免疫凈化處理的造血干細胞，重建患者的造血和免疫功能，從而糾正其自身免疫功能紊亂緩解癥狀[45]。該療法國內(nèi)外治療病例少，療效尚不確切，許多問題尚需進一步闡明。

7 中醫(yī)藥治療

中西同治療在治療MG方面也發(fā)揮著巨大的優(yōu)勢。認為其病機為脾胃虛弱、陽輕氣血不足，治療時主要以溫腎健脾、益氣活血為主攻。臨床上多重用黃芪同時配合針灸等治療MG取得了良好的效果，通過促進機體細胞免疫功能，削弱或者消除抑制性淋巴細胞活性，增強T淋巴細胞活性，對細胞免疫起到調(diào)節(jié)作用[46，47]，相對于西藥治療，中藥治療因無明顯不良反應(yīng)，值得進一步規(guī)范研究。

8 其它治療

對于少數(shù)難治性患者，或不能耐受激素與上述一種或多種免疫抑制劑聯(lián)合治療的患者，可以考慮應(yīng)用利妥昔單抗治療，利妥昔單抗(rituximab，RTX)是一種針對人B細胞的CD20分子嵌合單克隆抗體，其作用于MG的機制尚未完全清楚，可能由于B細胞減少使T淋巴細胞活化降低，減少了細胞因子的產(chǎn)生，并增加調(diào)節(jié)性T 細胞數(shù)量并增強其功能[48]。有報道[49]RTX治療劑量為每周使用375 mg/m2，連續(xù)4 w，隨后每個月使用375 mg/m2，連續(xù)使用2 m。另外有報道[50]使用500 mg/m2單個或重復劑量，也具有較好的療效。RTX常見的不良反應(yīng)與靜脈滴注有關(guān)，包括發(fā)熱、瘙癢或惡心。國內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)B2-AR激動劑也可明顯改善MG患者的癥狀。另外，有研究報道依那西普(重組的人腫瘤壞死因子的P75受體蛋白) 對部分慢性激素依賴及多數(shù)頑固MG患者可能有效。對一般免疫抑制劑治療無效的患者，選用甲氨蝶呤(MTX)也是治療方法之一。另外免疫調(diào)節(jié)劑治療例如胸腺肽注射液輔助治療也取得一定的療效。但是這些治療方法目前均缺乏大規(guī)模臨床研究。

9 展 望

流行病學研究顯示，MG的發(fā)病率逐年升高，發(fā)病年齡有逐年增高的趨勢。且兒童發(fā)病率較高，隨著對MG病因和發(fā)病機制研究的深入，更多更好的治療方案逐漸出現(xiàn)，本文介紹的方法有的已經(jīng)得到認可，有的尚在研究中。目前關(guān)于MG治療的研究較少，但對其發(fā)病機制的研究越來越多，其免疫機制越來越明了。相信不久之后，針對其各個信號通路上的信號因子或炎癥因子的藥物將會應(yīng)用于臨床，有望大大提高MG患者的治療效果，改善預后。