超聲造影在神經系統疾病的應用與新進展

陳虹秀， 王麗娟， 柳 莉綜述， 邢英琦審校

超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)也稱聲學造影(acoustic contrast)，指將超聲造影劑注入體內后，可以有效的增強心臟、腦、腎、肝臟等實質性器官的二維超聲圖像和血流多普勒信號[1]，反映和觀察正常組織和病變組織的血流灌注情況，明顯提高了超聲分辨力及對顱內血管性疾病的診斷率，現就CEUS在神經系統疾病領域的應用與新進展綜述如下。

1 CEUS的原理及優點

1.1 超聲造影劑的發展 超聲造影劑最早應用可以追溯到1968年，Gramiak等[2]在心臟內注入含吲哚菁綠的鹽水后心腔顯影明顯增強。早期自由氣泡是最簡單的造影劑，由于氣泡體積太大、不穩定，造影劑需要通過心導管插人主動脈或心腔內，是一項有創性的操作。此后，造影劑得到了迅速發展，造影劑的分代主要依據其內所含氣體的不同來劃分。第一代造影劑內含空氣，包膜一般是白蛋白或半乳糖等聚合體，直徑明顯減小(<8 μm)，穩定性較好[3]，但也存在包膜較厚，彈性差且包裹的空氣易溶于水、易破裂等弊端，因此限制了在臨床中對疾病診療的應用，這一類造影劑主要包括Albunex和Levovist(利聲顯)。目前以意大利生產的Sonovue(聲諾維)為代表的第二代超聲造影劑使用最為廣泛，這種造影劑外膜薄而柔軟且其內包裹的主要為六氟化硫高密度惰性氣體，直徑一般在2～5 μm左右，穩定時間長能在毛細血管內維持較高的濃度，有利于獲取較低噪聲的實時諧波圖像。且研究表明造影劑的濃度、注射速度和方式應以患者的具體情況而定，高劑量慢速注射更容易獲得高質量的圖像[4]。

1.2 CEUS成像原理 造影劑微泡通過外周靜脈注入，隨著血流分布到全身使外周血管充分顯影[3]，微氣泡在超聲的作用下會發生振動，可以使背向散射信號提高30 db，形成造影劑灌注部位與周圍組織聲阻抗對比差，提高了超聲對富含微氣泡組織的探測；此外，它利用聲波與組織非線性作用的原理，采用低頻的基波發射，可以產生豐富的諧波信號，能有效獲取較低噪聲的實時諧波圖像。造影劑微氣泡有不易破裂的特點，能夠有更多的時間獲取病變部位的各個切面[5]，提高對深部及低速血流信號檢出率[6]，最終我們可以獲得較強的多普勒信號和脈沖多普勒信號。在掃描過程中還應當及時、適當調整多普勒增益，可以避免高估或低估病灶大小及其內血流狀況[4]。

1.3 CEUS的優點 超聲造影劑的微泡直徑一般<7 μm，其大小和血流動力學特性與紅細胞相似，是一種理想的血流增強顯示劑[7]。微氣泡諧波信號強，組織諧波信號弱，可使血流與組織達到良好的對比效果，可提高傳統超聲對微小血管的探測能力和組織灌注的檢測，使部分病灶內的血流分布得到了充分顯示。盡管CT、MRI或數字減影血管造影也是頭頸部動脈常用檢查方法，但其價格相對較高，需要使用造影劑，具有一定的過敏性、放射性及創傷性；CEUS與CT和MRI所使用的造影劑不同，微泡存在于血管腔內，是真正的可以實時成像的血管示蹤劑[7]；且CEUS具有安全無創、造影劑代謝快、定位準確、可反復檢查等優勢，彌補了其他影像學的不足，因此已廣泛應用于頭頸部血管性疾病中。

2 CEUS在評價頭頸部血管性疾病中的應用

2.1 頸動脈斑塊內新生血管 斑塊內的新生血管(intraplaque neovascularization)是不穩定斑塊的特點之一，新生血管結構較薄弱，其管腔由簡單內皮細胞圍成，缺少平滑肌細胞和完整的基底膜，極易被炎性細胞釋放的物質降解，導致出血和不穩定斑塊形成，從而會繼發新的血栓形成或顱內動脈栓塞，是患者發生腦卒中及致死的重要原因[11]。Schmidt等[12]對17例頸內動脈(ICA)重度狹窄患者在頸動脈內膜剝脫術前行CEUS檢查，并對剝脫的斑塊內新生血管、T細胞和巨噬細胞的浸潤以及斑塊內出血進行免疫組織學分析。兩者進行比較，結果表明CEUS斑塊增強強度與斑塊內新生血管密度有明顯相關性(r=0.635)，且免疫組織學顯示切除的斑塊內有豐富的新生血管形成和急性出血。此外，CEUS增強的斑塊內新生血管密度的與巨噬細胞的浸潤區域的比例具有較高的一致性。Li等[11]研究發現CEUS定量和半定量分析都可以獨立量化斑塊內新生血管的形成。Giannarelli等[13]通過建立的21只頸動脈粥樣硬化模型兔與6只同齡兔對照組對比，發現造影增強斑塊較無增強組斑塊的炎性細胞浸潤更明顯、新生滋養血管更豐富。CEUS可增強血管的可視化程度，使血管結構掃描更加清晰，克服了鈣化斑塊對普通超聲的影響，提高了對低回聲、潰瘍斑塊的檢出率。張瑩等[14]還發現腦梗死患者的斑塊新生血管內的增強強度及增強密度明顯高于非梗死組。可見CEUS能早期準確、客觀評估斑塊內新生血管情況，進一步判斷斑塊的性質，為臨床提供有效的干預措施，有助于降低腦梗死的發生風險。

2.2 腦動脈瘤 腦動脈瘤(intracranial aneurysm)為腦動脈管壁上的異常膨出，是造成蛛網膜下腔出血的首要原因，瘤體破裂后其病殘率、死亡率非常高。DSA是診斷顱內動脈瘤的金標準，但因其操作復雜、價格昂貴、有創及對圍手術期造成的不良后果而限制了其應用。經顱超聲造影(contrust-enhanced transcranial color-coded sonography，CE-TCCS)能增強顱內血管信號強度和病灶顯影，可以充分評估動脈瘤的血流動力學情況，對透聲窗較差的患者尤其適合。國內有研究[8]表明經顱彩色多普勒超聲(transcranial color-coded sonography，TCCS)對大型(11～25 mm)和巨大型(≥25 mm)顱內動脈瘤的顯示率為72.7%，TCCS聯合超聲造影對其顯示率為90.9%，尤其對大腦中動脈動脈瘤的顯示率明顯高于其他部位，但對于小型動脈瘤(直徑<5 mm)注射造影劑后容易產生一些彩色偽像，仍難以被檢測到。Murayama等[9]研究發現直徑<5 mm小型腦動脈瘤破裂的風險較低，約占0.3%，而直徑≥10 mm腦動脈瘤破裂的風險較高，尤其是大型及巨大型動脈瘤破裂后其死亡率可高達69%。可見早期明確診斷直徑≥10 mm腦動脈瘤能及時指導臨床治療，顯著改善患者預后。此外，Wendl等[10]研究CEUS通過矩陣探頭可用于監測顱內動脈瘤栓塞術后的閉塞程度，其評估的閉塞的結果與DSA檢查一致，可見在顱內動脈瘤栓塞術后的隨訪中，CEUS可能是一種無創性監測術后療效的可靠方法。

2.3 動靜脈畸形 腦動靜脈畸形(cerebral arteriovenous malformations，CAVM)是一種先天性局部腦血管變異，在病變部位腦動靜脈直接相通，導致一系列腦血流動力學的紊亂，具有較高致殘率和致死率。DSA是診斷CAVM的“金標準”，因其價格昂貴且為有創性，不易被接受。Bartels等[15]發現在54例患者中，以DSA檢查結果為依據，TCCS可以觀察到77.8%(42/54)AVM患者，但對位于皮層附近的AVM(如頂葉、額葉、枕葉、小腦等區域)檢測仍存在一定的盲區。而Xu[16]和Wang[17]等兩項研究發現經CE-TCCS對顱內動靜脈畸形顯示率分別為91.3%和96.7%，尤其對額葉、頂葉及枕葉等部位的病灶數顯示明顯多于TCCS，且對CAVM供血動脈的顯示率(83.7%)較TCCS也明顯提高(59.5%)[17]。近期研究表明[18]CEUS已廣泛應用于AVM切除術中，利用“爆破再充盈”技術，可清楚地顯示病灶的血供結構，且在術后再次行CEUS成像，可確認病灶是否完全切除，提高了手術操作的精確度和準確性[19]。可見造影后經顱彩色多普勒明顯增加了對AVM的檢出率，可以用來篩選AVM患者及監測病情的進展；此外，術中超聲造影有效的指導也是一種安全可靠的方法。

2.4 在顱內動脈檢查中的應用 目前評價顱內動脈血流動力學的檢查方法是經顱多普勒(transcranial doppler，TCD)和TCCS，但易受檢者聲窗顯示不良、肥胖、血管走形迂曲等多種因素的影響，評估顱內動脈的顯示率和診斷準確率會降低。應用CEUS檢查后，增強了多普勒血流信號，一定程度上彌補了顱骨聲窗所致的聲衰減。Droste等[20]對47例因顳窗受限(至少一側穿透不良)無法充分顯示顱內動脈的患者行CEUS后，同側的大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈的P1、P2段血流信號的顯示率(%)，分別由(39±49)、(1±12)、(6±24)和(27±45)上升到(97±17)、(91±29)、(85±36)和(90±31)，還可以顯示對側動脈及前交通和兩側后交通血流情況。CEUS不僅提高了對顱內小血管及深部血管的顯示率，而且可以準確顯示狹窄的部位與程度。國內研究[21]發現，CE-TCCS對診斷椎-基底動脈狹窄的敏感度達92.5%，而TCCS對椎-基底動脈狹窄的敏感度為70%，CE-TCCS、TCCS診斷顱內椎-基底動脈狹窄與DSA的吻合系數分別為0.826、0.413，可見CE-TCCS診斷顱內椎-基底動脈狹窄的敏感度較高且與DSA有更好的一致性。此外，欒玉爽等[22]發現CEUS能實時觀察顱內動脈狹窄或閉塞的側支循環及血供，有助于了解局部腦灌注情況，可作為診斷缺血性腦血管病的有效方法并對患者進行及時治療提供了新的依據。

2.5 在多發性大動脈炎活動性判斷中的價值 多發性大動脈炎(Takayasu arteritis，TA)是一種好發于主動脈及其主要分支的慢性非特異性炎癥，男女發病比例約為1：8[23]。有研究[24]顯示約45%～84%的大動脈炎患者會出現頸動脈受累，其并發癥主要包括動脈狹窄、閉塞及動脈夾層等。目前，病理學檢查仍是診斷及判斷其活動狀態的金標準，但只能對經手術治療者獲得病理標本。動脈管壁內-中膜(IMT)異常增厚是TA最早的病理改變，二維超聲及彩色血流顯像可通過動脈管壁全層彌漫性不規則增厚來診斷TA，但對早期TA的管壁輕微增厚顯示不佳及不易區分TA的活動期。而CEUS增加了血液與周圍組織的對比度，可以清楚地顯示動脈管壁增強等級及管腔狹窄的嚴重程度，提高了TA增厚的血管壁中新生血管的檢出。此外，新生血管的形成可能與大血管炎的活動性有關，Germanb等[25]在31例大血管炎的研究中發現，以PET/CT作為評估TA活動性的金標準，CEUS診斷大動脈炎疾病活動性的敏感度高達100%，特異度為92%，CEUS是較臨床癥狀、體征和炎癥標志物更可靠的判斷疾病活動性的標志物。馬玲瑛[26]發現TA活動組與非活動組患者相比，活動組頸動脈管壁明顯增厚[(2.2±0.6) mm vs(1.8±0.5) mm，P<0.05]，以及頸動脈管壁中新生血管的分布也更彌漫，且特征性分布在管壁的中心部位，支持CEUS作為一種非侵入性的方法來判斷TA疾病活動狀態的可靠的影像學方法，有利于指導臨床及時和準確的治療。

2.6 對腦循環時間相關評估 腦循環時間(cerebral circulation time，CCT))是指頸內動脈的血自顱底入顱至從頸靜脈孔出顱流入頸內靜脈的時間，既往通過DSA有創測定發現在腦梗死、靜脈竇血栓形成、蛛網膜下腔出血后的血管痙攣、顱內分流性等疾病中，CCT均有不同程度的改變。Liu等[27]選擇89例志愿者(81例為正常對照組，8例經DSA診斷為顱內分流疾病的患者)，通過CEUS檢測到正常人的腦循環時間為(6.23±1.39) s，疾病組的腦循環時間為(3.0±0.56) s，可見顱內分流患者CCT較正常明顯縮短；此外，他們通過結合頸部血管超聲與腦血流(CBF)測定聯合應用，CCT計算出腦血容量為51～105 ml，平均(74±19) ml。王賢勝等[28]對39例單側急性腦梗死患者進行超聲造影，研究發現患側腦循環時間(5.8±1.9) s較健側(5.3±2.4) s延長(P<0.05)。可見，CEUS可以安全、便捷的檢測腦血流CCT和腦血容量，從而準確地判斷顱內是否存在動靜脈分流性等疾病，且有望成為評估腦血管病的病情、療效的有效參考指標。

3 CEUS的應用與前景

CEUS作為一種良好的血管追蹤劑，通過增強管腔的可視化程度從而使血管結構掃描更加清晰，在顱內血管病變中已經得到廣泛應用。此外，此技術在神經外科手術中的應用也存在較大優勢，術中CEUS能夠實時觀察微泡造影劑的充盈過程，可以更精確的確定腫瘤病變的邊界，提高診斷準確性和手術切除率的同時又可以保護重要的神經及血管。目前，CEUS的靶向技術開發也已成為發展的重要方向，主要依賴于微泡造影劑能作為一種治療載體將藥物運送到靶組織，運用超聲破壞含有載體的微泡在特定組織釋放藥物或治療基因，從而達到靶向治療目的[29]。隨著CEUS技術的不斷發展，相信此技術在未來的神經學科領域及前景中將發揮更大的作用。