IL-17和IL-23拮抗劑治療銀屑病研究進展

鄧 維 張曉艷

銀屑病是一種慢性、復發性、炎癥性皮膚病，全球發病率為0.1%～3%[1]。目前銀屑病病因不清，但研究證實T細胞亞群和其效應細胞因子介導的慢性炎癥對于銀屑病的發病具有重要意義[2]。目前治療銀屑病的生物制劑主要是腫瘤壞死因子(TNF)-α拮抗劑，如依那西普、阿達木單抗和英夫利西單抗，盡管其治療銀屑病有許多優勢，仍有超過50%患者由于治療效果欠佳或不能耐受藥物副作用而無法獲益[3]。近年來，靶向拮抗細胞因子白細胞介素(IL-17和IL-23)這兩個銀屑病發病通路中的關鍵成分已經成為抗銀屑病藥物研究中的新領域。研究表明IL-23、IL-17A及其受體的阻斷治療可逆轉的銀屑病的臨床、病理和分子學特征[3]。目前研究的三種拮抗IL-17的單克隆抗體已在臨床試驗中顯示出其強大療效，分別是美國食品藥品監督局(FDA)批準上市的ixekizumab、secukinumab和brodalumab。三種IL-23拮抗劑目前均在臨床試驗中，分別是risankizumab，guselkumab，tildrakizumab。所有試驗中的主要終點為從基線到第12周和治療成功(清除或幾乎清除)銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(psoriasis area and sevexity index, PASI)評分減少75%(PASI 75)以上患者所占比例，是基于2011全球評估修正方案。但是從IL-17A拮抗劑的有效性看來，PASI 90可能成為銀屑病治療臨床研究有效的新標準。本文將綜述六種新型生物制劑治療銀屑病的研究進展。

1 IL-17、IL-23與銀屑病發病的相關性

銀屑病發病與先天性與獲得性免疫異常相關。早期的研究認為產生TNF-α的T輔助(Th)1細胞主要驅動銀屑病的炎癥通道[3]，近年來研究發現IL-17和IL-23/Th17軸在銀屑病的發病機制中占有核心地位[4-8]，IL-23是Th17細胞活化的重要細胞因子。銀屑病發病通道中，激活的樹突狀細胞作為抗原提呈細胞可以產生一系列炎癥介質包括TNF-α和IL-23，IL-23活化Th17細胞后產生IL-17A，IL-17F,IL-6,TNF和其他炎癥細胞因子，這些細胞因子通過產生IL-20(角質形成細胞調節器)和一氧化氮(一種血管擴張物質)介導角質形成細胞和皮膚血管病變[4]。角質形成細胞然后產生趨化因子、細胞因子、抗菌肽誘導中性粒細胞和其他炎癥細胞的趨化。其中IL-17A被認為是銀屑病生理發病機制的關鍵[5]，IL-17A具有活化、誘導趨化、抑制中性粒細胞凋亡、促進新生血管形成、促進其他細胞因子(TNF-α，IL-1,IL-6)傳遞、直接促進活化的角質形成細胞產生更多趨化因子這六個主要作用[6]。在銀屑病中，IL-17A與其受體的結合使循環和皮膚中免疫細胞活化，同時介導角質形成細胞的過度增殖，髓系樹突狀細胞的成熟，中性粒細胞和巨噬細胞活化及在皮損處聚集，這些活動導致炎癥的啟動和傳播，進而出現表皮結構的改變，臨床表現為銀屑病皮損[8]。

2 Secukinumab(AIN457)

Secukinumab是一種完全人源性抗IL-17A G1單克隆抗體，可選擇性靶向中和IL-17A，已于2015年1月由美國FDA批準用于治療成人中重度斑塊狀銀屑病和活動期關節病型銀屑病(PsA)，是治療該類疾病的第一個靶向IL-17的上市藥物。Secukinumab通過結合循環和組織中的IL-17A抑制其與Th17細胞表面受體相互作用，從而抑制銀屑病發病途徑的下游促炎癥細胞因子和趨化因子釋放[9]。Hueber等研究發現銀屑病患者經Secukinumab治療后皮損斑塊內炎性細胞因子、趨化因子和T細胞浸潤明顯減少[9]。Secukinumab治療銀屑病的兩個為期52周的III期臨床試驗(ERASURE和FIXTURE)的結果證實Secukinumab療效優于依那西普和安慰劑。兩組患者都接受Secukinumab 300 mg和150 mg或安慰劑治療(1次/周，共5周后改為1次/4周)，FIXTURE還包括接受伊那西普(Etanercept)50 mg治療的對照組(2次/周，共12周后改為1次/周)，12周時Secukinumab 300 mg組和150 mg組患者PASI75明顯高于依那西普(Etanercept)組(77.1%～81.6%和67.0%～71.6% vs 44%)。此外， PASI90(54.2%～59.2%和39.1%～41.9% vs 20.7%)和PASI100(24.1%～28.6%和12.8%～14.4% vs 4.3%)也呈現同樣結果[10]。Secukinumab的不良反應主要包括感染、鼻咽炎、頭痛、腹瀉等，發生率較安慰劑組高，與依那西普(Etanercept)和優特克單抗(Useterkinamab)相似[11]。Secukinumab治療PsA療效也已在臨床試驗中被認可，特別是對于TNF-α拮抗劑不能耐受或療效不佳的患者，其可顯著改善PsA病人外周關節癥狀、皮疹、指趾炎和附著點炎[12]。關于Secukinumab治療甲銀屑病和中重度掌跖膿皰病也已在臨床試驗中被證實有效，目前正在進行安全性及耐受性研究[13]。因此，上述臨床試驗研究均表明Secukinumab作為皮下注射的IL-17拮抗劑,在中度至重度斑塊狀銀屑病和PsA治療中具有明顯的優勢,且安全性及耐受性良好。

3 Ixekizumab(LY2439821)

Ixekizumab(Ixe)是一種人源性單克隆IgG4抗體，可特異性的與IL-17A結合并拮抗其作用，已于2016年3月在美國獲批治療成人中度至重度斑塊狀銀屑病。其推薦劑量為初始160 mg(每次80 mg，注射2次)，第2～12周每隔2周注射80 mg。在斑塊期銀屑病患者中單劑量皮下注射Ixe 160 mg，約4天可達最大血藥濃度16.2 μg/mL，后每兩周給予80 mg，約8周可達穩態血藥濃度9.3 μg/mL，其代謝途徑與內源性IgG相同，可降解為小分子肽和氨基酸，半衰期為13天[14]。Ixe的獲批是基于在中重度斑塊狀銀屑病群體中開展的迄今為止最大規模的III期臨床試驗。該項目包括3個雙盲、多中心III期研究(UNCOVER-1、-2和-3),涉及21個國家3866例中重度斑塊狀銀屑病成人患者,其中,UNCOVER-2和-3研究還納入了一組額外的對照組,該對照組中患者接受依那西普(etanercept,50 mg,每周2次)治療12周。12周時Ixe組PASI75為80.9%，PASI90為62.5%，PASI100為32.9%，而依那西普組分別為47.7%、22.3%和6.3%。UNCOVER-1和-2治療12周病情有改善的患者中有75%療效一直持續到第60周。Ixe組在12周的治療誘導期內發生的主要的不良反應是鼻咽炎、上呼吸道感染、關節痛、頭痛、注射部位反應和皮膚真菌感染，可以觀察到不良反應發生概率與依那西普及安慰劑組相似[15-17]。研究結果顯示,3項關鍵性研究均達到研究的所有主要終點和關鍵次要終點(PASI90、100),證明了Ixe的療效和安全性，Ixe在各項皮損消退指標上均顯著優于依那西普和安慰劑，雖然Ixe目前未被批準用于批準用于PsA，但其III期臨床試驗也已獲得出積極結果，顯示出良好前景[16,17]。

4 Brodalumab(AMG 827)

Brodalumab是一種人源性的IL-17RA IgG2單克隆抗體。其已完成III期臨床試驗并在試驗中被證實治療中重度斑塊期銀屑病有明顯優勢且安全性和耐受性良好，美國FDA于2017年2月15日批準其用于治療成人中重度斑塊狀銀屑病[18]。Brodalumab可以拮抗包括IL-17A、IL-17、IL-17A/F和IL-25在內的多種炎癥細胞因子活動性,這可能與其臨床試驗中相當高的有效性有關[19]。Russell等[20]報道Brodalumab可以使銀屑病轉錄組正常化，Brodalumab治療2周后Ki67陽性細胞計數恢復正常，6周后炎性細胞浸潤減少。Brodalumab為期12周的III期臨床試驗用藥劑量為140 mg、210 mg和安慰劑(予首劑后1次/2周)，12周PASI75分別為60%，83%和3%，PASI90分別為43%，70%和2%，PASI100分別為23%，42%和1%[18]。其最常見的不良反應包括頭痛、鼻咽炎、上呼吸道感染、關節痛，大多數不良事件都是輕度或中度。自殺意念、自殺行為已經在Brodalumab試驗中被觀察到，但目前的證據證實其與Brodalumab的應用無因果關系[17,18]。Brodalumab的優勢在于能較快達到治療終點(PASI75)，且更多病人可獲得皮疹的完全清除，缺點是需要更頻繁的注射周期。

5 Risankizumab

Risankizumab是一種選擇性靶向IL-23 p19亞基的人源性單克隆抗體，目前正在進行治療銀屑病的III期臨床試驗。IL-23是2000年發現的新的異二聚體細胞因子，在結構上與IL-12共用p40亞基，是p40亞基和p19亞基以二硫鍵連接而成的異二聚體。Risankizumab對39例患者的I期臨床試驗，12周時87%(27/31例)接受Risankizumab治療的患者達到了PASI75，而安慰劑組為0(0/8例)，常見的不良反應發生在65%(20/31例)的患者，包括非劑量依賴性的上呼吸道感染、咽炎、頭痛。嚴重不良事件的發生被認為與研究藥物無關[21]。對166例銀屑病患者的II期臨床試驗試驗組為Risankizumab(18，90，180 mg， 0周，4周，16周皮下注射)，對照組使用優特克單抗(參考體重選擇45 mg/90 mg，0周，4周，16周皮下注射)，12周時PASI90分別為32.6%，73.2%，81.0% vs 40.0%，且180 mg Risankizumab組比優特克單抗組提前8周達到PASI90，維持時間超過2個月，不良反應同I期試驗相似[22]。Risankizumab除了比優特克單抗更快且更大比例達到研究終點PASI75，PASI90外，其需要注射次數明顯少于優特克單抗及其他TNF-α拮抗劑成為其一大優勢。

6 Guselkumab

Guselkumab也是一種選擇性靶向IL-23 p19亞基的人源性單克隆抗體。其為期52周的包括293例患者的II期臨床試驗(X-PLORE)顯示出比阿達木單抗更強的皮損清除率[3]。第一個III期臨床試驗(VOYAGE 1，N=837)的初步結果進一步證實Guselkumab 100 mg(0周，4周，8周1次，共52周)治療銀屑病相比于標準劑量的阿達木單抗更有優勢(16周時PASI90 73.3% vs 49.7%)且能維持更長的皮疹清除時間[3]。Guselkumab的常見不良反應基本同Risankizumab，長期安全性數據沒有顯示出其不良反應有劑量依賴性。治療16～52周中不良反應發生率和感染發生率均少于阿達木單抗(48.9% vs 60.5%，29.8% vs 36.8%)，其中3例患者出現嚴重心血管不良事件，包括急性心梗1例，無結核或嚴重機會性感染病例。因此，Guselkumab在皮疹清除率、皮疹清楚維持時間及用藥次數上均顯示優于阿達木單抗，且從目前結果來看，安全性及耐受性良好。

7 Tildrakizumab

Tildrakizumab和Risankizumab，Guselkumab同為靶向IL-23 p19亞基的人源性單克隆抗體。其II期臨床試驗研究了355例慢性斑塊狀銀屑病，參與者分別于第0周，第4周，后每12周接受5，25，100和200 mg四種劑量的Tildrakizumab皮下注射，四組患者均在治療4周時即出現皮疹明顯改善。16周時四組患者PASI75分別為33.3%，64.4%，66.3%，74.4%。100，200 mg劑量組患者在維持治療52周達到治療終點(高于PASI75)停藥后，72周時仍有96%和93%患者仍能維持PASI75。提示Tildrakizumab除了可以更快達到皮疹改善，擁有更高的皮疹完全清除率外，還具有停藥后復發率低的優勢。

8 治療銀屑病的的新型候選藥物

針對銀屑病IL-17-Th17細胞途徑的多種藥物目前正在研究，新的進展包括抗IL-17超微抗體(如MSB001084)、雙抗IL-17和TNF-α生物制劑(如ABT-122，COVA322)和“小分子”。Fynomers是一種特異性結合細胞的小結合蛋白，其可達到與單克隆抗體相同的親和力和特異性，Fynomers和單克隆抗體的基因融合促使了全人源性雙重特異拮抗IL-17和TNF-α單克隆抗體的產生(FynomAb?COVA322)。“小分子”的作用機制可能為抑制某些細胞內蛋白參與免疫反應。與生物制劑相比，這些小分子化合物阻止的是細胞內靶點，如轉錄因子或酶[23]。

9 結語

近年來IL-17和IL-23拮抗劑治療銀屑病的研究取得了豐碩的成果，三種IL-17拮抗劑已經被美國FDA批準上市，臨床試驗已證實皮損消除各項指標均優于傳統生物制劑且安全性和耐受性均較好。三種IL-23拮抗劑更是效果驚人，具有較高的臨床潛力。從I-III期臨床試驗結果看來，其相對傳統生物制劑能達到更快的皮疹改善、更高的皮疹清除率和低疾病復發率，注射次數也更少，30%以上的病人可達到皮疹完全清除。因此可以推測，隨著Secukinumab、Ixekizumab和Brodalumab在美國的上市及三種IL-23拮抗劑研究完成，將為嚴重和頑固的銀屑病患者和醫生更多生物制劑新方案的選擇。