中性粒細胞/淋巴細胞比值對伴臟器損害過敏性紫癜的臨床意義

姜啟海 薛曉彤, 黨寧寧

IgA型血管炎(IgAV)，又稱為過敏性紫癜(Henoch-Sch?nlein Purpura, HSP)，是一種免疫復合物介導的小血管白細胞碎裂性血管炎，本病好發于學齡前兒童，兒童發病率高于成人[1]。其主要特征為非血小板減少性可觸及皮膚紫癜樣皮疹，并伴有腹痛、便血或黑便、關節疼痛和腫脹、蛋白尿或血尿等其他臨床表現。相比于兒童過敏性紫癜而言，成年HSP患者更容易發生臟器受累，出現消化道出血并發展為慢性腎病，因此迫切需要找到一種預后標志物來預測疾病的發展。中性粒細胞與淋巴細胞比率(Neutrophils to lymphocytes ratio, NLR)是一種便宜且易于獲得的判斷炎癥性疾病的定量實驗室指標，已被用于預測各種系統惡性腫瘤、心血管疾病和肝硬化患者的臨床預后[2-6]。由于該比值整合了兩種有關免疫途徑的信息，因此它可能有超過其他炎癥參數的預測能力。本研究回顧分析HSP患者NLR值等血液學指標，以判斷其對于診斷與預測伴臟器損害型HSP預后的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 76例過敏性紫癜患者來自2011-2017年山東大學附屬濟南市中心醫院皮膚科住院患者，其中男39例，女37例；年齡5～75歲，平均年齡(24.88±19.59)歲。收集患者初次就診時的相關資料，包括：門診病歷，出入院記錄，病程記錄，最初的實驗室檢查數據及治療效果。

1.2 方法

1.2.1 診斷標準與剔除標準 HSP的診斷標準：①分批反復出現于下肢為主的可觸及性紫癜；②伴有胃腸道或關節的癥狀或腎臟受累的表現；③血小板計數及凝血功能正常；④排除其他原因所致的血管炎及紫癜。

過敏性紫癜(腹型)的診斷標準：①明顯的紫癜；②腹痛；③消化道出血(嘔血，黑便，便血)；④否認特殊用藥史；⑤腹部CT或B 超排除其他因素導致的腹痛。符合3 條或3 條以上可以診斷為腹型過敏性紫癜。

過敏性紫癜(腎型)的診斷標準：HSP病程中(6個月內)出現血尿(在沒有并發尿路感染、尿路結石以及抗凝治療的情況下，離心標本中，每個高倍視野中>5個紅細胞)和(或)蛋白尿(>150 mg/24 h)，或者腎活檢標本中顯示在系膜區存在IgA為主的免疫復合物沉積。

2種以上并存的稱之為混合型過敏性紫癜。

伴臟器損害型過敏性紫癜包含腎型HSP、腹型HSP和混合型(腎型+腹型)HSP，注意要排除關節型HSP。

剔除標準：①曾予以糖皮質激素或免疫抑制劑治療；②有免疫學異常、惡性腫瘤、血液病、冷球蛋白血癥、慢性腎病和胃腸疾病；③近期有上呼吸道感染等感染病史。

1.2.2 病理隨訪及標本采集和檢測 初次就診時，76例HSP患者中，32例診斷為單純型HSP，13例診斷為腎型HSP，13例診斷為腹型HSP，18例診斷為混合型(腎型+腹型)HSP。所有患者于治療前采集清晨空腹靜脈血，行血細胞分析，記錄中性粒細胞、淋巴細胞、紅細胞、白細胞計數、血小板、血紅蛋白等絕對值，并計算NLR(中性粒細胞計數/淋巴細胞計數)值；檢測紅細胞沉降率(ESR)等指標。

1.3 統計學方法 采用SPSS 18.0軟件進行分析，計量資料采用均數±標準差表示，兩組樣本之間比較采用Studentt檢驗；多組樣本之間的比較用方差分析；計數資料采用卡方檢驗。P<0.05為差異具有統計學意義。ROC工作曲線計算曲線下面積評估NLR、ESR、WBC等對臟器損害的HSP的臨床診斷價值。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況及血液學指標比較 累積臟器損害的HSP組中，男28例，女16例，年齡平均(21.21±16.79)歲。單純型HSP組中，男11例，女21例，平均年齡(29.94±22.17)歲。兩組患者年齡無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

伴臟器損害的HSP組患者中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)為(3.22±1.31)，單純型HSP組的HLR比值為(2.43±1.14)，兩組比較有統計學差異(P<0.05)。伴臟器損害HSP組患者血沉為(26.91±21.86)mm/h，單純型HSP組為(25.45±15.35)mm/h，組間比較無統計學差異(P>0.05)。伴臟器損害HSP組中白細胞計數為(10.30±3.33)×109/L，高于單純型HSP組的(9.06±2.39)×109/L，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。伴臟器損害的HSP組患者與單純型HSP組患者相比，其血紅蛋白、紅細胞計數以及血小板計數指標也均無統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組間患者血液學指標比較

2.2 伴臟器損害的HSP患者一般情況及血液學指標比較 我們將伴臟器損害的HSP患者細分為腎型HSP組、腹型HSP組和混合型(腎型+腹型)HSP組。三組之間患者年齡無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

根據方差分析結果顯示：伴臟器損害的HSP患者中，腎型HSP組NLR比值為(3.22±1.43)，腹型HSP組NLR值為(3.33±1.45)，混合型(腎型+腹型)組NLR值為(3.13±1.16)，組間比較無統計學差異(P>0.05)；腎型HSP組患者血沉為(24.07±22.43)mm/h，腹型組血沉為(31.30±23.61)mm/h，混合型組為(25.78±20.46)mm/h，組間比較無統計學差異(P>0.05)；伴臟器損害HSP組中，腎型組白細胞計數為(10.654±3.71)×109/L，腹型組白細胞計數為(11.23±3.81)×109/L，混合型白細胞計數為(9.37±2.52)×109/L，組間比較無統計學差異(P>0.05)；腹型、腎型、混合型HSP三組相比，其血紅蛋白、紅細胞計數以及血小板計數指標均無統計學差異(P>0.05)，見表2。

2.3 血液學指標對伴臟器損害HSP診斷的評價 ROC曲線下面積評估血液學指標對伴臟器損害HSP的診斷意義，NLR的AUC為0.708，比較差異具有統計學意義(P<0.05)，對伴臟器損害的HSP有一定的臨床診斷價值；白細胞計數和血紅蛋白的AUC均大于0.5，但差異并無統計學意義(P>0.05)，因此對伴臟器損害的HSP并無臨床診斷價值；血沉的AUC為0.442，小于0.5，對伴臟器損害的HSP無臨床診斷價值。根據約登指數(Youden index)得出NLR的最佳臨界值為2.40，敏感度和特異度分別為68.2%、78.1%。見表3。

2.4 HSP患者NLR與其他血液學指標間的相關性 將HSP患者NLR比值與其他相關血液學指標作比較，Pearson相關分析結果顯示：NLR與白細胞計數P<0.05)有相關性，但與血沉(P>0.05)、血紅蛋白(P>0.05)、紅細胞計數(P>0.05)以及血小板計數(P>0.05)均不相關。將白細胞計數和NLR數據繪制散點圖，可見兩數值之間存在一種依存變化的關系，白細胞計數增加，NLR比值也隨之增加，且散點呈線性正相關。見表4，圖1。

表2 伴臟器損害HSP患者血液學指標比較

表3 血液學指標對臟器損害型HSP的診斷評價

表4 HSP患者NLR與其他血清標志物的相關性

圖1 WBC與NLR的散點圖

3 討論

過敏性紫癜，即IgA型血管炎，是一種主要發生于兒童和青少年時期、以小血管炎為主要病變的全身性血管炎綜合征，其典型臨床表現為可觸及的皮膚紫癜，常伴有關節脹痛、腹痛、便血等其他表現。 此外，許多HSP患者可能會有血尿或蛋白尿作為腎臟受累的證據，但這很少進展為永久性腎臟損害[7]。 HSP的發病原因復雜，主要與遺傳因素與環境因素有關，如各種病原體感染，異體蛋白食物的攝入以及特殊藥物等都有可能誘發HSP的發生[8]。HSP的致病機制主要與免疫系統和免疫炎癥反應調節紊亂相關，發生III型變態反應，致使大量IgA免疫復合物沉積于小血管壁，激活補體，引起毛細血管和小血管壁及其周圍產生炎癥[9]。基本病理改變為真皮淺層毛細血管和細小血管的內皮細胞腫脹，管壁有纖維蛋白沉積、變性和壞死，血管及周圍有中性粒細胞浸潤，有核破碎、水腫及紅細胞外滲。HSP被認為是一種自限性疾病，一般預后良好。近期預后與消化道受累的程度有關，遠期預后與腎臟受累的嚴重程度有關。HSP短期內潛在的消化道嚴重并發癥可表現為腸出血、腸梗阻、腸穿孔以及腸套疊，而臨床上以消化道癥狀為首發癥狀或腹痛為唯一臨床表現的HSP常易被誤診為消化道潰瘍、急性腸胃炎等延誤治療。此外，有研究表明，皮疹持續時間長更易造成腎臟組織損傷，成人HSP患者更容易出現延遲腎臟受累。因此，探索部分血液學指標與臟器損害型過敏性紫癜的相關性，對伴臟器損害的HSP臨床診斷、療效評估及預測預后具有一定的研究意義。

NLR(中性粒細胞/淋巴細胞)比值被認為是可以預測疾病炎癥程度的一種潛在有用性指標。例如，近些年研究顯示，NLR比值與心血管疾病、惡性腫瘤、囊性纖維瘤和家族性地中海熱患者的預后不良密切相關[10-12]。盡管NLR比值不能闡明過敏性紫癜中炎癥與免疫反應之間的復雜聯系，但是HSP是一種以中性粒細胞為主的全身性血管炎，所以我們有理由認為，在HSP中，高NLR比值是與免疫反應的嚴重程度有一定的相關性。中性粒細胞計數升高和淋巴細胞計數降低常見于各種感染性和非感染性因素引起的系統性炎癥疾病以及應激反應中[13，14]。此外，有研究發現，淋巴細胞減少癥可能發生于一些炎癥性疾病，如敗血癥等，這是由于淋巴細胞凋亡數增加所導致的[15]。已有相關研究表明，HSP患者的中性粒細胞計數顯著高于健康人群，同時HSP患者中NLR比值也明顯高于正常人群[16]。而近期也有研究證實，NLR比值對HSP中胃腸道出血癥狀的預測具有一定的臨床意義[17]。最近，匈牙利研究者的一篇回顧性分析顯示，NLR比值是成人HSP累及系統損害的潛在診斷指標，可用于診斷有發生皮外表現風險的HSP患者[7]。同時文中數據表明，NLR比值與疾病嚴重性評分呈顯著正相關[7]。并且，也有研究表明NLR比值可以評估HSP消化道并發癥的嚴重性[18]。因此，我們推斷NLR可能與HSP的嚴重程度有關。

本研究結果顯示，伴臟器損害的HSP患者的NLR比值明顯高于單純型組的患者，差異有統計學意義(P<0.05)。而其他血液學指標如白細胞計數、紅細胞計數、血小板計數及血沉等，兩組比較均無統計學意義(P>0.05)。該研究結果表明，NLR比值對于HSP伴臟器損害的診斷與預測具有一定的臨床意義。隨后我們又將伴臟器損害HSP患者細分為腹型HSP患者、腎型HSP患者以及混合型(腎型+腹型)HSP患者，進行兩兩比較分析各項血液學指標，結果顯示NLR比值及其他血液學指標均無明顯差異(P>0.05)。該結果證明，NLR比值在不同臟器損害的HSP患者之間是沒有差異的，NLR比值并非器官特異性的預后指標。

另一方面，利用ROC曲線評估血液學指標對伴臟器損害HSP的臨床診斷價值，結果顯示NLR比值的AUC為0.708，可作為HSP伴臟器損害的診斷指標；其最佳臨界值為2.40，敏感度和特異度分別為68.2%和78.1%，即NLR>2.40可作為診斷和預測HSP伴臟器損害的簡易實驗室指標。

綜上所述，HSP伴臟器損害患者的NLR比值明顯高于單純型HSP患者，且NLR比值與白細胞計數呈顯著正相關關系；ROC工作曲線分析，NLR的AUC為0.708，NLR比值>2.40可作為診斷和預測HSP伴臟器損害預后的簡易實驗室指標，對伴有臟器損害HSP的臨床診斷和預測預后有一定的臨床價值。