淋巴結外Rosai-Dorfman病臨床病理分析及相關文獻復習

李海莉，方建晨，劉創峰，鄭時玉，鄧茜，秦文

（寧波市臨床病理診斷中心，浙江 寧波 315000）

Rosai-Dorfman 病（Rosai-Dorfman disease，RDD）又稱 “竇組織細胞增生伴巨大淋巴結病（sinus histiocytosis with massive lymph adenopathy，SHML）”，是一種相對少見、病因未明的良性組織細胞增生性疾病，由Rosai和Dorfman[1]于1969年首次報道4例，并對此病進行了總結，臨床主要表現為頸淋巴結腫大，伴低熱、白細胞增多和高γ球蛋白血癥。結外RDD可以是同時有淋巴結累犯的多中心性病變的一個組成部分，或為原發于結外的獨立病變[2]，極易誤診或漏診。本文通過對7例結外RDD的臨床病理特征進行復習總結，以提高對此病的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年7月-2017年12月間本中心確診的7例結外RDD的臨床資料及病理切片。7例結外RDD中，男1例，女6例，男女比例1∶6，年齡40-51歲，中位年齡47歲。7例病例分別發生于不同部位，分別為背部皮膚、胸1-2椎管內、左側第十肋骨、盆腔、右眼眶、右大腿、左乳腺。其中發生于胸椎的患者因胸背部疼痛就診，臨床考慮脊膜瘤可能，體檢胸4水平以下感覺減退，其余均因背部皮膚、肋骨、盆腔、眼眶、大腿及乳腺內腫塊或結節就診。7例均行腫物切除。

1.2 方法 組織經4%中性福爾馬林固定、常規脫水、石蠟包埋、4μm厚切片，HE染色，由兩位經驗豐富的高年資病理醫師參照診斷標準進行復核。免疫組織化學染色采用羅氏全自動免疫組織化學儀（Roche Benchmark XT）行 EnVision兩步法，對 7例結外 RDD 進 行 S-100、CD68、CD163、CD1α、Lingerin、Ki67等標志物檢測，實驗步驟參照說明書進行，用已知陽性組織作為陽性對照，采用PBS代替一抗作為陰性對照。抗體及試劑盒均購自福州邁新公司。免疫組化染色陽性結果判斷標準：≥10%的腫瘤細胞在有效著色部位出現棕褐色或黃色顆粒視為陽性，S-100蛋白為細胞核（伴或不伴細胞質）著色，CD68為細胞質著色。采用電話隨訪，時間從初次手術確診至2018年8月。

2 結果

2.1 病理表現

2.1.1 大體表現 腫塊長徑 1.3～10.0cm，平均（4.5±3.3）cm。胸1-2椎管內占位者與硬膜粘連緊密，送檢組織為灰白碎組織，左側第十后肋占位病例為肋骨組織局部微隆起病灶；其余5例均為實性腫物，切面大部分呈灰白、灰黃、質中，無包膜，界限欠清，無明顯壞死、出血。

2.1.2 鏡下表現 低倍鏡顯示纖維化背景中由大量混合性炎細胞浸潤，伴多少不等的組織細胞（特征性Rosai-Dorfman細胞）成簇分布或彌漫聚集，呈深染區及淺染區“明暗交錯”存在（圖1），深染區由大量漿細胞及淋巴細胞構成（圖2），淺染區可見RDD細胞灶狀或片狀分布，細胞圓形、橢圓形或多邊形，胞體較大，細胞核大且核型不規則，核膜厚薄不均，核仁明顯，胞漿豐富、空泡狀，部分胞漿內可見吞噬淋巴細胞的“伸入運動”（圖3-4）。

2.1.3 免疫組化表現 7例結外RDD中RDD細胞均呈S-100蛋白（+）定位于細胞核和細胞漿（圖5）、CD68（+）定位于細胞漿（圖 6），CD1α、Lingerin 均（-）。

2.2 隨訪 5例獲隨訪，2例失訪，其中3例術后定期復查。隨訪21～61個月，中位時間36.6個月，獲訪患者目前均無復發，身體狀況良好。

3 討論

RDD由Rosai和Dorfman[1]1969年首次報道，總結了4例RDD的獨特臨床和病理特點，1972年Rosai和Dorfman[3]又總結了30例該疾病的臨床特點，并將具有類似臨床病理特點的疾病命名為“Rosai-Dorfman病”。2006年 WHO腫瘤分類將Rosai-Dorfman病歸于淋巴造血系統腫瘤[4]。目前國內外報道的RDD已有700多例，大多數發生于淋巴結內，伴淋巴結外累犯的患者大約占43%，只有淋巴結外病變的患者不足20%，結外不同部位發病率分別為皮膚和軟組織（16%），鼻腔和副鼻竇（16%），眼睛、眼眶、眼附屬器（11%），骨（11%），唾腺（7%），中樞神經系統（7%），口腔（4%），腎及泌尿生殖道（3%），呼吸道（3%），肝臟（1%），扁桃體（1%），乳腺（＜1%），胃腸道（＜1%），心臟（＜1%）[5]。部位不同的結外RDD臨床表現不同，且發病率較低、無特異性影像學表現，臨床上診斷較困難，病理組織學形態常不典型，易誤診或漏診。本組7例分別發生于背部皮膚、胸1-2椎管內、肋骨、盆腔、眼眶顳側、右大腿內側軟組織及乳腺，分別以皮膚丘疹、胸4水平以下感覺減退、腰痛、腹痛、發現眼眶腫物、大腿內側腫物、乳腺結節癥狀就診。

RDD病因至今不明，可能與感染或不明原因的免疫功能紊亂有關，近期大量研究提示，RDD可能與自身免疫性疾病相關，報道中的RDD患者有感染人類免疫缺陷病毒 （HIV）、人類皰疹病毒（HHV）、乙型肝炎病毒（HBV）[6]，少數學者認為細小病毒B19、EB病毒和人類巨細胞病毒也可能在RDD中發揮作用[7]。此外，免疫學研究顯示，巨噬細胞集落刺激因子，IL-1β，IL-6和腫瘤壞死因子-α等幾種炎癥因子在這一少見的疾病中也起著舉足輕重的作用[8]。目前的分子研究報道中有實驗數據表明SLC29A3基因突變也許在家族性RDD疾病中發揮作用[9]。本組椎管病例有感染HBV病毒病史，但這些病毒與RDD發病的相關機制均尚未被證實。

RDD組織學診斷的主要依據為低倍鏡下疏松區和致密區“明暗”交錯及淋巴細胞“伸入運動”[4]，其中疏松區域內可見增生的組織細胞，致密區內為淋巴細胞、漿細胞及中性粒細胞浸潤，組織細胞體積大，呈多邊形或橢圓形、圓形，胞漿豐富，部分胞漿內吞噬數量不一、形態完整的淋巴細胞、漿細胞或中性粒細胞。本組確診的病例鏡下均可見組織細胞吞噬淋巴細胞現象，部分可見吞噬漿細胞，背部皮膚病例及盆腔腫塊病例可見中性粒細胞被吞噬，鏡下均罕見嗜酸性粒細胞浸潤。其中乳腺結節病例鏡下呈彌漫性改變，正常乳腺組織結構破壞，大量淋巴細胞、漿細胞及組織細胞反應。免疫組織化學檢測對結外RDD診斷有決定性作用，組織細胞常表達 CD68、CD163、S-100 蛋白等，不表達 CD1α、Lingerin，其中S-100蛋白陽性是重要的特征[10]。本組免疫組化表達情況與文獻報道一致。

結外RDD發生在不同部位需要與不同疾病進行鑒別：（1）皮膚纖維組織細胞瘤。常發生于真皮，由比例不等的梭形纖維母細胞樣細胞和圓形組織細胞樣細胞組成，瘤細胞常呈交織的短束狀或席紋狀排列，常含有數量不等的含鐵血黃素性吞噬細胞、黃色瘤細胞、杜頓巨細胞和慢性炎細胞。瘤細胞表達FXIIIα，不表達S-100。本組皮膚部位病例均需與之鑒別。（2）朗格漢斯組織細胞增生癥。可見核溝或核折疊，核可呈咖啡豆樣，核凹陷明顯時可呈腎形或呈分葉狀，多數病例中可見嗜酸性粒細胞，瘤細胞表達S-100、CD1α、Lingerin；電鏡檢查可見胞漿內有網球拍狀的特征性Birbeck顆粒。（3）結核。病理學常見干酪樣壞死、結核性肉芽腫、朗格漢斯巨細胞，以變質為主的病變常同時伴有不同程度的滲出和結核結節形成，PPD試驗為陽性；本組肋骨病例最初臨床考慮為結核，因此需要與之鑒別。（4）腦膜瘤。中樞神經系統結外RDD多位于顱內，少數位于椎管內，大多為孤立性病灶，超過90%病變附于腦脊膜，腦和脊髓實質受累十分少見，影像學上表現為與脊膜關系密切的強化灶，無明顯特征性，極易誤診為腦（脊）膜瘤[11]。組織學上腦膜瘤組織常具有漩渦狀和砂粒體結構，免疫組化檢測EMA陽性、PR陽性、CD68陰性。本組胸椎病例術前MRI檢查曾提示脊膜瘤可能。（5）淋巴瘤：結節硬化型霍奇金淋巴瘤中R-S細胞需與RDD中組織細胞鑒別，R-S細胞及其變異體細胞S-100蛋白標記陰性，CD15和CD30陽性。非霍奇金淋巴瘤中主要與間變性大細胞淋巴瘤鑒別，該腫瘤核分裂相多見，CD30、ALK陽性，且CD3、LCA等T細胞標記陽性。本組位于乙狀結腸及乳腺者術前均考慮淋巴瘤可能。（6）IgG4相關性硬化性疾病 （IgG4-SD）。IgG4的血清學測定和免疫組化染色具有診斷價值，IgG4陽性細胞的絕對值和IgG4+/IgG+的比值共同升高是IgG4-SD組織學診斷的必要條件[12]。目前已有多名學者報道見RDD與IgG4-SD重疊[13-14]，兩者的關系尚不明確。本組右大腿病例、眼眶病例等診斷過程中均行免疫組化排除IgG4相關疾病后作出最終診斷。此外，結外RDD還需與漿細胞瘤、炎性假瘤、漿細胞肉芽腫、麻風、炎癥性惡性纖維組織細胞瘤等疾病相鑒別。

結外Rosai-Dorfman病的預后較好，大多為良性，少數可自行消退，無特殊治療方法，目前以外科手術切除病灶為主要措施，必要時輔以放療、化療和激素治療，部分有浸潤，存在復發可能。本病預后通常取決于患者機體的免疫功能狀態、淋巴結受累的數目及結外器官受累部位等。RDD也可持續存在，或進行性發展、轉移，可累及任何組織及器官，當伴有免疫異常和貧血、紅細胞沉降率加快、血清免疫球蛋白增多、T4/T8比例倒置以及其他血清學和血液學異常時預后較差[15]。部分患者因病變巨大并累及重要臟器，惡化或轉變成淋巴瘤，或因伴隨其他系統免疫性疾病和感染而死亡[16]。本組病例均行手術切除，部分病例定期復查，未進行化療或放療，背部皮膚丘疹行局部激素類藥膏涂抹治療。隨訪均無復發，情況良好。

綜上，結外RDD在組織學上低倍鏡下有“明暗”相間的表現、多邊形組織細胞及其表達S-100蛋白對診斷RDD有重要意義，淋巴細胞的“伸入運動”可輔助診斷，由于RDD病與慢性炎癥、淋巴瘤等疾病在臨床上難以鑒別，而治療上又完全不同，故認識本病及其病理組織學表現、免疫組化特征非常重要。