螺內酯在早期慢性腎臟病患者中的應用

董曉 曾家順（通訊作者）

（1貴州醫科大學研究生院 貴州 貴陽 550004）

（2貴州醫科大學附屬醫院 貴州 貴陽 550004）

1.引言

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RASS）是重要體液調節系統，既存在于循環系統中，也存在于血管壁、心臟、腎臟和腎上腺等組織中，共同參與對靶器官的調節。循環系統中腎素主要來自腎臟，它是由腎近球細胞合成和分泌的一種酸性蛋白酶，經腎靜脈進入血液循環，啟動RASS的鏈式反應。血管緊張素原是腎素的底物，在腎素的作用下分解為為血管緊張素I（AngI），AngI在血管緊張素轉化酶（ACE）的作用下水解為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）。其中AngⅡ在血管緊張素Ⅰ型受體介導下可收縮血管平滑肌、刺激平滑肌細胞增殖與肥厚、刺激醛固酮釋放等。已證實人類腎小球系膜細胞只含有血管緊張素I型受體，當AngⅡ水平增加可通過血管緊張素I型受體介導血管收縮、腎小球壓力增高，腎小球系膜細胞及內皮細胞增生，還可以獨立于血壓的作用導致腎小球血管平滑肌肥厚。ACEI和ARB是治療慢性腎臟病的重要藥物。大量的研究證實，應用ACEI和ARB阻斷RASS系統可有效地控制血壓、減少蛋白尿、降低血漿ALD水平從而減慢腎小球濾過率下降的速度而延緩慢性腎臟病的進展[1]。但是ACEI和ARB并不能完全阻斷RASS系統，且隨著ACEI、ARB治療時間的延長，將出現醛固酮逃逸現象[2]。因此急需尋找新的方法進一步阻斷RASS的激活，為延緩慢性腎臟病進展提供新方法。

2.ALD是腎臟病進展的獨立危險因素

AngII對腎臟及心血管系統的用已經被大家所熟知，但是現研究發現ALD在介導心血管、腎臟損傷和纖維化中的作用同樣不可忽視，它可通過旁分泌和自分泌在血管重塑、膠原形成、調節內皮功能和內皮細胞表面受體表達中發揮效應，介導高血壓形成，參與心力衰竭、心肌細胞肥大、心臟和腎臟等器官的纖維化。ALD不僅可通過血流動力學改變起作用，還可直接作用于腎臟固有細胞而參與腎損傷的過程[3]，其中最值得人注意的是ALD的非血流動力學作用。目前ALD已被證實是有絲分裂和膠原合成的強刺激劑之一，可以促進心血管和腎臟纖維化。此外，ALD可以激活核轉錄因子，NF-κB ，促進細胞外基質的基因轉錄、翻譯[4]；通過產生活性氧介導腎血管損傷和腎小管損害[5]；通過抑制一氧化氮的釋放，刺激表皮生長因子受體的表達促進腎臟纖維化；使內皮功能紊亂[6]。

3.國內外臨床試驗對螺內酯應用在慢性腎臟病的研究：

現已有大量國內外研究表明螺內酯作為醛固酮受體拮抗劑應用在慢性腎臟病患者是獲益的。Chrysostomou等[7]報道8例經ACEI治療的慢性腎臟疾病患者，加用螺內酯治療4周后，尿蛋白排泄率下降54%。隨后該研究組[8]對存在持續蛋白尿（＞1.5g/天）的41名患者進行3個月的研究，后證實ACEI和螺內酯聯合組較單純ACEI治療組降尿蛋白效果高出41%，較ACEI聯合ARB組高出26%。Bianchi等[9]對42例CKD患者進行研究，在服ACEI或(和)ARB基礎上，加服螺內酯(25mg/d)，共8周。結果表明，2周后患者的尿蛋白明顯下降[(2.09±0.16)g/24h比(1.32±0.08)g/24h]，8周后進一步降至(1.05±0.08)g/24h。而中斷螺內酯治療后4周，患者尿蛋白又恢復至原水平。ALIREZA等對糖尿病腎病患者的研究顯示，螺內酯聯合ACEI或ARB類藥物對血壓控制以及蛋白尿有顯著有作用[10]。一項對22例確診慢性腎小球腎炎的患者的研究發現，在應用ARB的基礎上加以螺內酯25mg/日，6個月后蛋白尿排泄率下降達13%[11]。螺內酯其主要的副作用是可導致高鉀血癥、女性月經紊亂和男性乳房發育等。在隨機化的螺內酯評價研究(RALES)[12]中，2%出現高血鉀，性腺功能紊亂的發生率為10%。但這些不良反應是劑量依賴性的，并且是可逆的，使用低劑量后螺內酯的相關副作用并不明顯。

4.小結

慢性腎衰竭的患病率及死亡率居高不下，眾所周知ACEI及ARB可應用在慢性腎衰竭患者，進一步延緩腎臟惡化進程，但長期服用該類藥物，因醛固酮逃逸，藥效大大折扣，而聯合螺內酯的應用在阻斷醛固酮逃逸及腎臟纖纖維化、降低蛋白尿、控制血壓等方面均有獲益，且嚴密監測電解質及腎功能的情況下加用螺內酯為也較為安全，螺內酯可作為早期慢性腎臟病治療中的又一選擇，但目前仍需大樣本長時間的臨床研究來進一步評估，螺內酯副作用的評估，尤其是高鉀血癥的風險。

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