分子靶向抗腫瘤藥物的作用機制和臨床研究進展

馬克然

（四川省平昌縣人民醫(yī)院 四川 平昌 636400）

1.引言

當前，分子靶向治療不再是一個新鮮的名詞，它已經在臨床醫(yī)學中被廣泛地提及，成為了腫瘤藥物治療的重要手段。腫瘤分子靶向治療之所以會引起業(yè)內的廣泛關注，主要是因為它以腫瘤細胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c，既可以發(fā)揮出更強的抗腫瘤活性，又能夠治療過程中對正常細胞產生的消極影響，如毒副作用，具有較高的實用價值，為臨床腫瘤治療提供了新的方向。

2.與表皮生長因子受體家族相關的分子靶向藥物

關于表皮生長因子受體家族相關的分子靶向藥物，主要有酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體兩種。

2.1 酪氨酸激酶抑制劑

酪氨酸激酶抑制劑應用于抗腫瘤治療中，可以進入到腫瘤細胞內，對表皮生長因素受體產生直接的影響，并且在干擾ATP結合阻斷激酶自身磷酸化方面起到重要的作用[1]?，F(xiàn)階段，臨床上該類藥物有吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼等。大量研究學者通過研究發(fā)發(fā)現(xiàn)，吉非替尼能夠產生良好療效的預測因子中，表皮生長因子受體是否為突變型成為其重要的預測因子之一，該臨床指導意義同樣適用于厄洛替尼、阿法替尼。拉帕替尼是表皮生長因子受體的雙重激酶抑制劑，在治療原發(fā)性乳腺癌上有著十分顯著的效果。

2.2 單克隆受體

單克隆受體作用于表皮生長因子受體主要表現(xiàn)在兩個方面：一方面，單克隆受體對特地受體的胞外區(qū)有著特異性的識別效果，并且與配體形成競爭關系，以此阻斷EGFR家族的激活及其下游信號蛋白的磷酸化[2]。另一方面，在內吞降解方面，單克隆受體可以起到重要的誘發(fā)作用, 以此實現(xiàn)減少受體密度的目的, 進而實現(xiàn)減弱細胞生長信號的傳導的目標。當前，臨床上比較常見的單克隆實體藥物有很多，如曲妥珠、西妥昔單抗、帕妥珠單抗等。以西妥昔單抗為例，如果基因發(fā)生突變，K-RAS蛋白持續(xù)活化，不受上游信號影響，從而導致針對ErbB1的單克隆抗體在K-RAS突變時無法有效發(fā)揮抗腫瘤作用。

3.與血管生成抑制相關的分子靶向藥物

關于與血管生成抑制相關的分子靶向藥物，以VEGF和VEGFR為靶點成為最常見的抗血管生成分子靶向研。

3.1 靶向VEGF的藥物

關于靶向VEGF的藥物，該類型藥物結合3種類型的酪氨酸激酶受體，一種是VEGFR1，另一種是VEGFR2還有一種是VEGFR3。VEGFR2是與血管生成和血管滲透性相關的最重要受體,和VEGF-A 結合發(fā)揮作用[3]。貝伐單抗是一種比較常見的藥物，它具有非常高的親和力，能夠與所有VEGF類型類型，從而實現(xiàn)抑制新生血管生產的目的。從當前該類藥物治療腫瘤疾病的情況來看，貝伐單抗是最為成功地血管抑制類藥物。該藥物的適應性非常廣泛，能夠同其它化療藥物一起應用于轉移性結腸癌、轉移性腎癌等癌癥治療中，可以起到非常理想的治療效果，已經被臨床醫(yī)學所廣泛認可。

3.2 靶向VEGFR的藥物

靶向VEGFR的藥物中，小分子的酪氨酸激酶抑制劑是最為主要的藥物類型之一，其與EGFR TKIs非常相像，但是特異性并沒有那么強，臨床通常將其與其它受體家族進行結合應用[4]。所以，臨床上又將該類抑制劑稱為多靶點激酶抑制劑。當前，小分子的酪氨酸激酶抑制劑已經被批準的有索拉菲尼、樂伐替尼、瑞格非尼等，這些藥物能夠針對不同靶點與腫瘤細胞的增值等具體情況，應用于腎癌、甲狀腺癌、結直腸癌等癌癥的治療中，對于抑制血管的形成有著十分明顯的作用

4.與細胞膜特異性抗原相關的分子靶向藥物

該類藥的靶向抗腫瘤藥物比較多。通常情況下，CD20在B細胞（正?；虬┗┲械谋磉_更多。另外，在正常造血干細胞、分化成熟的漿細胞中，CD20無表達。因此臨床在治療腫瘤疾病時，已經將CD20視為B淋巴細胞瘤治療的一個很好靶點[5]。這類藥物常見的如妥昔單抗、替伊莫單抗、托西莫單抗等。為了更還地對與細胞膜特異性抗原相關的分子靶向藥物進行研究，本文以替伊莫單抗和托西莫單抗為例。替伊莫單抗的作用機制是，ibritumomab的互補-決定區(qū)域與B淋巴細胞上的CD20抗原結合。托西莫單抗可能作用機制包括多個方面，如誘導細胞凋亡、補體依賴性細胞毒性(CDC)等。另外，細胞的死亡和放射性同位素的電離輻射相關。

5.結語

總而言之，已經有越來越多分子靶向抗腫瘤藥物被批準應用于腫瘤疾病的治療中，并且數(shù)量呈現(xiàn)出逐漸的上升趨勢。必須承認的是，分子靶向抗腫瘤藥物的研發(fā)是腫瘤化療藥的一次飛躍，極大地促進了腫瘤治療水平的提高，在今后的臨床腫瘤治療中將會有很大的發(fā)展空間。

[1]張慶文，尤啟冬，周后元.分子靶向抗腫瘤藥研究進展[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2013，44(2):192-199.

[2]劉亮，李明春.以表皮生長因子受體為作用靶點的抗腫瘤藥物研究進展[J].中國藥房，2015(5):711-714.

[3]胡宏祥，王學清，張華，等.分子靶向抗腫瘤藥物的作用機制及臨床研究進展[J].藥學學報，2015，12(10):1232-1239.

[4]婁小娥，陳敏，楊波.分子靶向抗腫瘤藥物的毒性研究進展[J].浙江大學學報(醫(yī)學版)，2015，37(5):473-478.

[5]喻瑋，裘云慶.分子靶向抗腫瘤藥物作用機制的研究進展[J].中國藥物評價，2013，30(5):271-277.