肝門部膽管癌外科治療進展

程晉坤　謝琴芬　鄭樹森

肝門部膽管癌是膽道腫瘤中最常見的類型，約占所有膽道腫瘤的60%～70%[1]，是指原發于膽囊管開口以上至左、右肝管起始部之間的黏膜上皮癌。肝門部膽管癌外科手術后并發癥多，患者預后差，肝功能衰竭和感染為其術后死亡的常見原因。肝門部膽管癌位置隱蔽，早期不易發現，患者往往因出現黃疸、腹痛等癥狀時才就診。目前，手術切除被認為是肝門部膽管癌唯一有效的治療方法，但是在術前準備、手術切除范圍等方面存在爭議[2]。本文就肝門部膽管癌外科治療進展綜述如下。

1　術前診斷

肝門部膽管癌早期臨床癥狀不典型，患者出現上腹痛、黃疸等癥狀多已是中、晚期。其早期診斷主要依賴影像學檢查。B超檢查簡單、方便、經濟，可通過顯示肝內外膽管的擴張或閉塞情況對腫塊進行初步定位，但不易早期發現肝臟、腹腔和淋巴結轉移。CT檢查可以描述膽管梗阻水平與范圍，對梗阻部位進行精確定位，較好地判斷腫瘤的浸潤范圍及血管侵犯情況，尤其對評價肝動脈、門靜脈是否受侵犯具有重要價值。磁共振胰膽管造影（MRCP）亦為無創性檢查，可以清楚地顯示膽道的全貌，不受對比劑分布不均的影響，而且無并發癥，但缺點是不能在診斷的同時行介入治療。內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）與經皮肝穿刺膽管造影（PTC）檢查相對于MRCP的最大優勢為可在膽道造影的同時進行膽道引流或獲取組織標本，但兩者均為有創性操作，可能誘發膽道出血、膽管炎、胰腺炎等嚴重并發癥，因此受到一定的應用限制。正電子發射斷層顯像（PET/CT）檢查在肝門部膽管癌中的診斷價值仍局限于遠處轉移癌的篩查，鑒于其價格昂貴，目前對早、中期肝門部膽管癌患者不常規行此檢查。

2　從姑息性治療到根治性手術切除

20世紀70年代中期之前，由于術前高分辨率的影像學檢查還未成為輔助診斷的重要部分，手術者無法對疾病的程度及可切除性進行評估，術中膽管造影和腫瘤活組織檢查是唯一診斷工具。此外，肝門部膽管癌通常被認為是不可切除的，主要采取姑息性治療，如膽腸吻合、膽囊切除術和T管置入、膽囊造口引流等[3-4]，目的是改善患者的膽道梗阻癥狀，提高生活質量。

隨著經驗的不斷積累和知識的不斷豐富，Bismuth和Corlette于1975年提出肝門部膽管癌可按照膽管內的浸潤程度進行分型[5]。Ⅰ型：腫瘤位于肝總管，未侵犯左右肝管匯合部。Ⅱ型：腫瘤侵犯匯合部，未侵犯左或右肝管。Ⅲa型：已侵犯右肝管；Ⅲb型：已侵犯左肝管。Ⅳ型：同時侵犯左右肝管。這一理論被一直沿用至今，為肝門部膽管癌的手術切除提供了良好的理論支持。經研究表明，根治性手術切除患者病死率約為40%，而姑息性治療的術后病死率則高達75%[6-7]。因此，臨床普遍認為姑息性治療對肝門部膽管癌患者是無益的。筆者團隊發現，對于腫瘤侵犯肝動脈或者無法根治切除的患者行姑息性切除術，行膽腸吻合以減輕黃疸，術后再行化療也能有益于患者，然而尚需臨床循證。

3　術前準備

3.1術前減輕黃疸黃疸是肝門部膽管癌最常見的癥狀之一，甚至有些患者直至出現中、重度黃疸才就診。重度黃疸可影響肝、腎功能，抑制術后肝臟再生，并引起凝血功能障礙等多種病理生理改變，增加了患者圍術期死亡風險。因此，是否需要在術前行減輕黃疸處理，改善肝功能，一直是外科醫生討論的焦點。梗阻性黃疸術前減輕黃疸引流方式分為經內鏡行經鼻膽管引流（ENBD）、膽管支架植入術和經皮肝穿刺膽管引流（PTCD），但對于如何選用這幾種方式目前臨床也存在爭議。還有專家指出，術前減輕黃疸引流并不能改善患者術后生存率，反而增加了膽道感染、膽瘺、胰瘺、出血等并發癥，并延長了術前準備時間[8-9]。黃志強[10]認為，對于術前TBil≥400μmol/L的患者，手術前應先行PTCD減輕黃疸，2～3周后再行手術，可明顯降低術后嚴重并發癥的發生率。因此目前臨床普遍認為，術前膽管引流應選擇性應用于臨床上有明顯黃疸以及術前有明確的膽管梗阻的患者。筆者團隊發現，患者術前膽管炎及剩余殘肝體積會影響術后肝功能恢復，術前減輕黃疸可最大程度地改善殘肝功能；術前梗阻性黃疸較重的患者推薦應用PTCD或ENBD減輕黃疸，若術前有膽管炎發作，需控制感染后再考慮手術。

3.2術前門靜脈栓塞肝門部膽管癌患者常合并嚴重的肝、腎功能損害，肝臟儲備功能減弱，而肝門膽管癌又常需要聯合肝部分切除。擴大肝切除的患者仍然有較高的并發癥發生率。20世紀90年代，日本學者Makuuchi等[11]最早將門靜脈栓塞作為肝門部膽管癌患者的術前處理應用于臨床，可使廣泛肝葉切除患者從中獲益，防止廣泛肝葉切除所致殘肝體積過小。同時，研究顯示肝門部膽管癌術前門靜脈栓塞可以擴大肝切除手術的手術指征、增加手術安全性和手術切除率，降低手術病死率[12-14]。日本名古屋大學進行了353例肝門部膽管癌患者擴大肝切除術前采取門靜脈栓塞的研究，其中可切除率達83%，而病死率僅為4%，5年生存率為40%[14]。大部分患者行門靜脈栓塞術后預保留肝葉增生良好，代償能力提高，增加了肝大部切除術的安全性，提高根治性切除率。術前未進行門靜脈栓塞的患者術后肝臟殘余體積減小，發生肝衰竭的風險也明顯增高[15]。因此，對肝門部膽管癌患者根據具體情況術前選擇性應用門靜脈栓塞術可以減少圍術期并發癥，提高患者遠期生存率，改善長期預后[16]。

術前門靜脈栓塞雖然可以使保留側肝臟再生，但是仍存在部分患者不能達到預期增生的要求，即使達到要求，一般也需2個月左右，部分患者因此喪失手術機會。聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（ALPPS）被認為是可促進剩余肝臟再生的有效方法，可短時期內使肝臟迅速增生，但該方法的術后并發癥如膽瘺、敗血癥等發生率明顯高于前者[17]。對于合并梗阻性黃疸的患者，特別是已存在肝硬化等肝臟基礎疾病的患者，ALPPS的效果及安全性尚需臨床觀察。目前，ALPPS并不能完全取代門靜脈栓塞，但已成為一種提高肝臟手術切除率的有效方法[17]。

4　手術切除策略

目前，手術切除被臨床公認為肝門部膽管癌患者提高長期生存和實現良好預后的最佳方法。根據手術切緣有無癌細胞殘留，手術切除可分為：R0切除，鏡下切緣無癌細胞；R1切除，鏡下見切緣有癌細胞；R2切除，肉眼可見切緣有癌細胞。肝門部膽管癌的手術切除目標是實現腫瘤的R0切除。

相對于分別采用肝切除術和胰十二指腸切除術治療的肝內和遠端膽管癌，肝門部膽管癌的手術方式選擇更加多樣化。根據腫瘤的位置和分期，肝門部膽管癌可采用局部膽管切除、聯合大塊肝葉切除、聯合血管切除，甚至肝移植等[18]，一般認為單獨的肝外膽管切除僅適于Bismuth分型為Ⅰ型和部分Ⅱ型的患者。還有研究認為聯合肝葉切除患者術后生存時間要優于局部膽管切除[19]。

4.1聯合肝葉切除聯合肝葉切除的目標是實現肝門部膽管癌的R0切除。研究表明，術中聯合肝葉切除與腫瘤切緣陰性率密切相關，可大大提高腫瘤的R0切除率和患者的生存率[20]。肝外膽管切除聯合肝葉切除現已逐漸被臨床接受，成為肝門部膽管癌的標準手術方式[21]。雖然聯合肝葉切除被廣泛應用于Ⅲ、Ⅳ型肝門部膽管癌，但聯合肝葉切除是否有利于Ⅰ型和Ⅱ型患者尚有很大的爭議。對于Ⅰ型和Ⅱ型腫瘤，聯合切除肝5段和4b段是常用選擇，可以足夠保證手術切緣的陰性[22]，但還需進行前瞻性隨機對照試驗來證實Ⅰ型和Ⅱ型腫瘤的手術切除策略。

4.2合并肝尾狀葉切除肝尾狀葉由于其特殊的解剖部位，其膽管匯入肝門部膽管，易被腫瘤侵犯，并且亦是腫瘤復發的常見部位。臨床上認為，肝門膽管癌的手術治療上應聯合肝尾狀葉切除，以提高R0切除率[23]。未進行肝尾狀葉切除的患者5年生存率為5%，進行肝尾狀葉切除的患者5年生存率高達40%[24]，這在腫瘤學上具有里程碑式的意義。也有研究指出，常規進行肝尾狀葉切除會提高R0切除率，但不明顯增加患者死亡風險[24-25]。

對于Ⅲ、Ⅳ型肝門部膽管癌患者，目前臨床多主張常規聯合肝尾狀葉的半肝或擴大半肝切除術，可以提高Ⅲ、Ⅳ型的根治性切除率[26]。但是，對于Ⅰ、Ⅱ型肝門部膽管癌，日本學者多主張BismuthⅠ、Ⅱ型常規行肝尾狀葉切除，以進一步保證切緣陰性而實現更高的R0切除率，肝門部膽管癌聯合肝尾狀葉切除的R0切除率高達98%[27]。而黃志強[10]認為BismuthⅠ、Ⅱ型只應在適當部位切除肝尾狀葉膽管，而當肝尾狀葉已受累時才需將尾狀葉整塊切除。因此，是否進行肝尾狀葉切除還需更多的臨床試驗加以證實。筆者所在單位發現，尾狀葉切除是R0切除的關鍵，可顯著提高患者術后生存率，對BismuthⅠ、Ⅱ型的患者也常聯合肝尾狀葉切除，當然這尚需循證支持。

4.3聯合血管切除肝門部膽管癌的解剖位置靠近門靜脈和肝動脈，這些血管結構經常受到腫瘤侵犯。早期，若腫瘤侵犯這些血管，則被認為是根治性手術的禁忌證，視為不可切除[28]。1984年，Beazley等[29]在16例患者中進行了3例門靜脈切除重建，圍術期病死率達30%。

隨著臨床對肝門部膽管癌認識的不斷深入，以及術前評估手段和手術技術的不斷進步，使得伴有血管侵犯的肝門部膽管癌實現根治性切除成為可能。合并血管切除與重建可以顯著提高肝門部膽管癌的手術切除率，并達到R0切除，有效提高患者術后5年生存率[30]。郁曉峰等[31]系統檢索國內外多個文獻數據庫評估聯合血管切除的安全性及療效，分析后指出當被侵犯血管僅限于門靜脈時，行手術聯合血管切除以達到R0切除是可以考慮的。潘海燕等[32]在進行肝門部膽管癌根治術聯合血管切除后血管重建的11例病例臨床觀察中發現，圍術期無一例死亡及發生肝功能衰竭，術后病理根治性切除率達100%。這說明，肝門部膽管癌聯合血管切除是可行的，不僅可以提高手術切除率，而且有助于提高患者術后生存率。

然而，臨床對于聯合肝動脈切除重建在肝門部膽管癌外科治療中的應用目前尚存爭議。有研究表明，肝動脈切除重建并未使肝門部膽管癌患者在生存時間上受益，相反，該部分患者的血管并發癥發生率、術后病死率均會上升，且患者術后發生吻合口漏的風險也會提高[33]。盡管總體效果不佳，但是臨床上也存在生存時間遠超預期的聯合肝動脈切除重建的患者，因此，要根據術前評估及術中探查、患者意愿等多方面行綜合評估[34]。根據筆者團隊經驗，聯合動脈切除重建會使得患者術后血管并發癥發生風險加大，若有肝動脈侵犯，術中可行姑息性切除，保留肝動脈，術后再行化療。

5　肝移植

肝移植由于是整塊切除肝臟，理論上可以提高肝門部膽管癌的根治率，為不能切除的肝門部膽管癌患者提供了一個根治性切除的機會，但早期實行的肝移植對肝門部膽管癌的療效并不盡如人意[35]。近幾年，隨著臨床技術的提高，采用肝移植術前給予新輔助放化療的術前綜合治療方案，肝門部膽管癌患者5年生存率可達65%[36]。初步的臨床經驗顯示，新輔助治療加肝移植對肝門部膽管癌治療有積極作用，但是肝移植治療肝門部膽管癌有著嚴格的指征，其治療策略也未達到廣泛共識。對于無法R0切除，無遠處轉移的肝門部膽管癌患者，筆者團隊認為可考慮行肝移植術，術前先行新輔助放化療，部分患者肝移植術后可實現長期存活。

6　輔助治療

輔助治療目前仍以放療或放化療為主，常用于膽管癌靜脈化療的是5-氟尿嘧啶和吉西他濱，其中吉西他濱是目前認為最有效的單用藥物。最常見的放療形式是外放射治療，但放化療的效果仍值得探討。目前正在進行的基礎研究中，針對某些癌基因的靶向藥物如表皮生長因子受體競爭性抗體、血管內皮生長因子單克隆抗體等對膽管癌具有一定療效。隨著研究的進一步深入，針對癌基因的靶向治療將會應用于更多的肝門部膽管癌患者[37]。

7　小結

目前，外科手術切除仍是肝門膽管癌的主要治療方案。為提高肝門部膽管癌手術治療效果，外科切除的策略和理念也在近幾年不斷發展，其中也達成了一些共識，如以R0切除為目標、常規的肝尾狀葉切除以及聯合肝葉切除，當門靜脈受侵犯時，也可合并門靜脈切除。肝移植在高選擇性人群中也有著可觀的治療結果。然而，其中也不乏存在一些爭議需要大量試驗去進一步證實，進而不斷優化肝門部膽管癌的治療策略。總之，未來肝門部膽管癌治療趨勢為在盡可能減少肝臟損傷的同時，實現腫瘤的R0切除，這也是肝膽胰外科今后需共同努力的目標。

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