冠心病診治2017年度盤點

霍勇

在歲末年初之際，回顧過去的2017年，冠心病仍是最受關注的心血管疾病研究領域，從對傳統及非傳統危險因素的干預到介入治療及相關藥物治療，從微觀層面對復雜臨床情況的干預到宏觀層面干預模式的創新，熱點層出不窮。相關話題和研究有的是對既往認識的挑戰，有的是打開了一扇新的窗口。這些新的認識必將在未來改變冠心病診治的整體圖景，為患者帶來新的希望。相關文獻浩如煙海，本文難免掛一漏萬，希望通過擷取有限的幾方面內容，使讀者對過去一年相關領域的進展得管窺之益。

1　危險因素的干預

1.1PCSK9抗體，家族性高膽固醇血癥患者的新希望他汀類藥物作為冠心病二級預防藥物已應用多年。作為降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的主要藥物，他汀類藥物可以降低心血管事件發生率。但部分心血管疾病高危患者在已接受最大劑量他汀類藥物后血脂仍存在較高的殘余心血管疾病風險。家族性高膽固醇血癥患者LDL-C明顯升高，超過50%的患者在服用最大劑量的他汀類藥物后LDL-C仍不能達標。此外，盡管他汀類藥物的耐受性良好，但部分患者因不良反應仍難以足量服用或完全難以耐受他汀類藥物治療。這些患者仍有額外的治療需求。

前蛋白轉換酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因可編碼PCSK9蛋白，可使低密度脂蛋白受體（LDLR）水平下降，從而導致LDL-C水平的升高，其功能獲得性突變可導致常染色體顯性的家族性高膽固醇血癥。PCSK9抑制劑則能結合PCSK9并抑制循環型PCSK9與LDLR的結合，從而阻止PCSK9介導的LDLR降解，有效降低LDL-C。

2017年美國心臟病學會（ACC）年會介紹了FOURIER研究的結果。該研究評估了PCSK9抑制劑evolocumab對心血管終點事件的影響。其結果顯示，在中位數26個月間，與安慰劑相比，evolocumab可使LDL-C水平的中位數從92mg/dl降至30mg/dl（下降59%），且在研究過程中保持穩定。還能夠使主要終點事件——心臟病發作、卒中、因胸痛（心絞痛）住院、血運重建或心血管死亡風險降低15%。而不良事件發生率與安慰劑差異無統計學意義。

PCSK9抑制劑為他汀類藥物不耐受、抵抗和家族遺傳性高膽固醇血癥患者帶來了現實的解決方案。

1.2炎癥因子，新靶點新證據炎癥一直被認為是動脈粥樣硬化的重要發病機制。CANTOS研究是關于一種高親和性單克隆抗人白介素（IL）1β抗體卡那津單抗（canakinumab）的Ⅲ期臨床研究。該研究是一項多中心隨機雙盲研究，納入了來自39個國家的10 061例心肌梗死后穩定性心絞痛合并超敏C反應蛋白≥2mg/L的患者。該試驗將canakinumab的3種不同劑量（50mg劑量組，n=2 170；150 mg劑量組，n=2 284；300mg劑量組，n=2 263）與安慰劑（n=3 344）進行比較。入選人群平均年齡60歲，大多數受試者服用降脂藥和腎素血管緊張素抑制劑。主要心血管事件終點（MACE）是非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡。次要心血管終點是需要非計劃的血運重建、不穩定性心絞痛。關鍵性非心血管安全性終點事件包括腫瘤和腫瘤病死率，感染及感染病死率。

這項研究于2017年9月發表在《新英格蘭醫學雜志》上，其主要結果包括：（1）每3個月皮下注射1次canakinumab可顯著降低既往心肌梗死患者超敏C反應蛋白、IL-6等炎性標志物水平。（2）3.7年隨訪結果顯示，50mg劑量組同安慰劑組對心血管影響差異無統計學意義，150mg和300mg劑量組主要終點事件風險分別降低15%（P=0.021）和14%（P=0.031）。150mg劑量組的主要終點和次要終點復合事件風險顯著降低17%（P=0.005）。（3）canakinumab可引起輕度中性粒細胞減少，增加致死性感染風險，故使用此藥時應監測早期感染的癥狀和體征。此外，canakinumab有劑量依賴性減少腫瘤發生率和病死率的潛在獲益。

總結起來，canakinumab可抑制炎癥，顯著減少心血管事件發生率。這一研究是動脈粥樣硬化炎癥理論的直接證明。

2　介入治療

2.1生物可吸收支架，暫時的退卻生物可吸收支架（BRS）被認為是繼藥物洗脫支架上市后冠狀動脈介入治療領域的又一次革命。然而2017年9月8日，雅培公司宣布將終止其BRS Absorb支架系統的銷售。這固然有商業方面的考量，但是根本原因恐怕還是Absorb支架系統在臨床試驗中的表現與目前新一代的藥物洗脫支架（DES）相比，并未顯示出明顯的優勢，反而逐漸顯現出支架內血栓等不良心臟事件風險增加的問題。

2017年11月2日，在經導管心血管治療學（TCT）年會上公布的ABSORBⅢ3年隨訪和ABSORBⅣ30d隨訪結果再次證實了上述擔憂。ABSORBⅢ3年隨訪結果顯示，與Xience金屬支架系統相比，BRS組靶病變失敗（TLF）風險更高（13.4%與10.4%，P=0.056），而且靶血管心肌梗死（8.6%與5.9%，P=0.03）和由于支架內血栓導致的靶血管心肌梗死（1.9%與0.6%，P=0.02）都顯著更高。3年時支架內血栓的發生率Absorb是Xience的3倍（2.3%與0.7%，P=0.01）。在此基礎上BRS的血運重建發生率和缺血驅動的靶血管血運重建率都高于傳統的DES。ABSORBⅣ研究采用了更為嚴格的技術手段以確保BRS的效果，盡管30d的TLF發生率達到了非劣效性檢驗的標準，但是接受血運重建患者的比例BRS組高于金屬支架組（1.5%與0.6%，P=0.03）。

盡管BRS暫時退出了臨床應用，但是我們有理由相信，隨著材料的改進，完全可吸收支架系統在不遠的將來會因更加出色的表現而強勢回歸。

2.2左主干介入治療，老問題的新證據無保護左主干病變的血運重建策略在臨床實踐中經常與指南背離。基于SYNTAX研究建立的SYNTAX積分方法，為無保護左主干介入治療策略的選擇提供了定量評估的手段，似乎解決了相關的爭論。目前，臨床上普遍應用的新一代DES在諸多方面明顯優于SYNTAX研究所應用的第一代紫杉醇洗脫支架，這種器械的進步是否足以改變臨床結局，從而改變指南推薦，是學術界普遍關注的問題。

2017年10月31日在TCT年會上公布的EXCEL研究和2016年公布的NOBLE研究共同為這一問題的解答提供了線索。EXCEL研究共入選了1 905例SYNTAX積分≤32分的中低危左主干病變患者，隨機分為經皮冠狀動脈介入治療（PCI）組和冠狀動脈旁路移植術（CABG）組。一級復合終點是3年時的全因死亡、卒中和心肌梗死。主要二級終點是30 d時的全因死亡、卒中或心肌梗死以及3年時的死亡、卒中、心肌梗死和缺血驅動的血運重建。結果顯示，PCI組和CABG組3年時一級終點發生率分別為15.4%和14.7%，差異無統計學意義。PCI組和CABG組30 d二級復合終點發生率分別為4.9%和7.9%，PCI組占優。PCI組和CABG組3年二級復合終點發生率分別為23.1%和19.1%，差異無統計學意義。值得注意的是兩組均有約80%的患者為左主干遠端分叉病變，這種情況以往認為更適合行CABG而非PCI。另外，PCI組有77.2%的患者應用了血管內超聲優化。

2016年發布的NOBLE研究設計及入選人群均與EXCEL研究類似，但是得到了相反的結論，究其原因在于設定的主要終點不同。除了EXCEL研究納入的研究終點外，NOBLE研究還將再次血運重建納入了一級復合終點。事實上，EXCEL研究中PCI組再次血運重建發生率也同樣高于CABG組。但是將再次血運重建與死亡這樣的嚴重事件等量齊觀是否恰當，值得商榷。

其實EXCEL和NOBLE研究一致表明，在當前的技術水平下（應用新一代DES，普遍應用血管內超生等技術指導PCI）對于中低危的左主干病變，PCI在長期隨訪中，死亡、心肌梗死等硬終點方面與CABG效果相當，在短期結局方面還有一定的優勢。

2.3心源性休克STEMI患者多支血管病變介入治療策略，積極還是保守不合并心源性休克的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者是否需要在直接PCI時處理非梗死相關血管，對其認識幾經變遷。CULPRIT和PRAMI等研究公布以后，目前指南建議可在直接PCI的同時或者同次住院期間處理非梗死相關血管。對于合并心源性休克的STEMI患者，指南一直推薦直接PCI時處理梗死相關血管后如果仍有缺血，同期處理非梗死相關血管。

2017年10月30日，TCT年會上發布的CULPRITSHOCK研究卻向這一理念提出了挑戰。這是一項隨機對照多中心的前瞻性研究，共入選706例合并心原性休克的多支血管病變急性心肌梗死患者。研究隨機分為兩組，一組僅處理罪犯血管，另一組處理所有嚴重狹窄的血管，進行同期完全血運重建。一級復合終點是30d內死亡或者因嚴重腎功能衰竭需要腎臟替代治療。最終，罪犯血管組和完全血運重建組達到一級復合終點的比例分別為45.9%和55.4%（RR=0.83，95%CI：0.71～0.96，P=0.01）。而死亡風險方面，罪犯血管組也顯著低于完全血運重建組（HR=0.84，95%CI：0.72～0.98，P=0.03）；需要腎臟替代治療的風險，前者同樣低于后者，只是差異無統計學意義（RR=0.71，95%CI：0.49～1.03，P=0.07）。其他觀察指標，如應用兒茶酚胺的比例和時間、肌鈣蛋白T和肌酸激酶水平、出血或卒中的風險，二者差異均無統計學意義。盡管這項研究因納入了非梗死相關血管為慢性完全閉塞病變的病例（在臨床實踐中這類病變通常不會在直接PCI時進行干預，因此可能增加完全血運重建組的手術時間和對比劑用量，導致不良后果）而受到質疑。但是這一結果仍然值得深入思考，對于這些高危的STEMI患者，直接PCI時處理非梗死相關血管究竟應該如何把握積極和保守之間的尺度值得深思。

3　藥物治療

3.1PCI后DAPT，該有多長PCI術后雙聯抗血小板治療（DAPT）時程一直都是冠心病治療領域持續爭論的焦點話題之一。整體來看，較長的DAPT持續時間有助于降低缺血事件風險，尤其是有心肌梗死病史的冠心病患者獲益更為顯著，但其代價是在治療過程中出血事件風險上升。

2017年TCT年會上公布了DAPT-STEMI研究的結果。該研究共納入了1 100例直接PCI患者。經過6個月的DAPT治療后，無不良事件患者隨機分為阿司匹林單藥治療組和DAPT治療組繼續治療6個月。主要終點為全因病死率、心肌梗死、血運重建、卒中、心肌梗死溶栓試驗（TIMI）定義的大出血。經過18個月的隨訪，相比DAPT治療組，阿司匹林單藥治療組在主要終點風險方面差異無統計學意義（4.8%與6.6%，HR=0.73，95%CI：0.41～1.27，P=0.26）。其中，全因病死率分別為0.7%與1.4%（HR=0.51，95%CI：0.13～2.02），心肌梗死發生率分別為1.8%與1.8%（HR=1.02，95%CI：0.38～2.71），血運重建發生率分別為3.0%與3.9%（HR=0.87，95%CI：0.42～1.83），卒中發生率分別為0.7%與0.7%（HR=1.02，95%CI：0.21～5.03），TIMI定義的大出血發生率分別為0.2%與0.5%（HR=0.51，95%CI：0.05～5.57）。

SENIOR研究納入了1 200例年齡在75歲及以上的冠心病患者，對植入DES和金屬裸支架（BMS）后1～6個月的DAPT治療進行了頭對頭的比較。隨訪1年的結果顯示，植入BMS和植入DES的患者主要心腦血管事件的發生率分別為16.4%和11.6%。這提示，新一代DES與BMS相比，縮短DAPT時間至1～6個月是安全的。

基于不斷更新的研究數據和結果，2017年歐洲心臟病協會（ESC）指南對于DAPT的時程有了新的建議。指南推薦對于急性冠狀動脈綜合征患者，無論血運重建的策略如何，均應接受12個月的DAPT治療。對于PRECISE-DAPT評分≥25分的高出血風險患者，DAPT治療時間縮短至6個月也是合理的。對DAPT治療的時程應當主要取決于患者個體缺血及出血風險而非支架的類型。對于穩定性冠心病患者，在接受PCI治療后，無論植入何種類型的支架，根據出血風險的高低，DAPT的時程至少應當在1～6個月。部分缺血風險顯著高于出血風險的患者，應當考慮更長時間的DAPT治療。

3.2需要抗凝的冠心病患者抗栓治療方案，NOACs時代的新方案冠心病患者在DAPT治療的基礎上聯合口服抗凝治療，出血風險升高2～3倍。因此只有當患者合并心房顫動、心臟機械瓣膜、新近發生深靜脈血栓或者肺栓塞等明確證據才考慮三聯治療。隨著達比加群、利伐沙班等新型口服抗凝藥（NOACs）的出現，為我們治療這部分患者提供了更多可選方案。

2017年美國心臟協會年會公布了RE-DUAL PCI研究的結果。結果顯示，合并心房顫動的PCI患者人群中，相比DAPT聯合華法林的三聯治療，使用一種抗血小板藥物聯合達比加群110mg一日兩次或150mg一日兩次的雙聯治療后，國際血栓和出血協會（ISTH）定義的大出血或臨床相關的非大出血風險分別下降了11.5%和5.5%。亞組分析的結果顯示，在急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者中，聯合達比加群的雙聯治療組，ISTH定義的大出血或臨床相關非大出血的比例均低于三聯治療組（110mg組為14.7%與27.8%，150mg組為20.5%與27.1%）。非ACS患者中結果類似（110mg組為16.1%與26.1%，150 mg組為19.9%與24.4%）。

使用替格瑞洛治療的患者中，聯合達比加群的出血風險要低于三聯治療，（110mg為21.2%與37.4%，150mg為23.1%與34.2%）。使用氯吡格雷的患者聯合達比加群的出血風險亦低于三聯治療（110mg為14.5%與25.8%，150mg為19.7%與24.7%）。

在由死亡、血栓栓塞和計劃外血運重建組成的有效性復合終點方面，研究人員僅在聯合低劑量達比加群的ACS患者中觀察到了心肌梗死風險上升的趨勢（6.3%與3.4%），但與三聯治療的ACS之間差異無統計學意義（P=0.20）。

對于需要抗凝的高出血風險冠心病患者，單聯抗血小板藥物聯合達比加群治療可能是一種更為安全的治療方案。

4　模式創新

4.1胸痛中心，中國問題的中國解決方案我國急性心肌梗死的發病率和病死率逐年上升，并呈年輕化趨勢，診療現狀亟待改善。缺乏完善的救治體系導致了我國急性心肌梗死救治存在：（1）診治缺乏規范流程，漏診及誤診率高；（2）醫療資源分配不合理，治療過度和治療不足現象并存；（3）治療延誤明顯，再灌注治療時間遠未達到指南要求；（4）早期再灌注治療比例低，多數患者未得到有效救治；（5）缺乏系統管理，二級預防措施不到位等諸多問題。

胸痛中心注重流程管理及資源優化利用，通過整合院前急救系統、院內急診科、心內科及影像科等多學科系統，對急性胸痛患者進行早期診斷、危險分層及分類治療，從而提高救治效率，改善預后并節約醫療資源。現代胸痛中心的概念已延伸至建立有效的區域急救網絡，以實現“在最短的時間內將急性胸痛患者送至具有救治能力的醫院接受最佳治療”為目的。因此，以急性心肌梗死救治為切入點在我國推廣建立胸痛中心意義重大。

在國家衛生計生委的支持下，中華醫學會心血管病學分會于2013年正式成立胸痛中心認證機構，先后制定了適用于不同級別醫院的標準版和基層版胸痛中心認證標準，組織實施自主認證工作。中國急性心肌梗死救治項目以此為契機，通過完善以胸痛中心為樞紐的體系建設，逐步構建完善了政府、社會、院前急救、各級醫院四位一體的區域急救網絡。至2017年年底，胸痛中心認證機構已認證胸痛中心331家，另有約2 500家醫療中心正在積極完善各項條件等待認證。經過不斷改進與完善，胸痛中心建設為醫療質量改進帶來了積極的影響，為推動我國心血管急救體系建設作出了巨大貢獻，并為日后成立心房顫動中心、心力衰竭中心等認證機構提供可借鑒的重要經驗。

4.2專科醫師培訓，為未來蓄力2015年12月14日，國家衛生計生委等八部委聯合下發了“關于開展專科醫師規范化培訓制度試點的指導意見”（指導意見），并指出：“專科醫師規范化培訓是畢業后醫學教育的重要組成部分，是在住院醫師規范化培訓基礎上，繼續培養能夠獨立、規范地從事疾病專科診療工作臨床醫師的必經途徑”“是深化醫藥衛生體制改革的重要舉措，對于醫教協同完善我國醫師培養體系、整體提升臨床醫療水平和質量、滿足人民群眾日益增長的醫療需求、打造健康中國具有重大意義”。

心血管病專科作為3個試點專科之一，由中國醫師協會心血管內科醫師分會主導，在2016年年底啟動了這一工作，于2017年全面鋪開。目前，已經建立了完整的組織架構和培訓考核規劃。心血管專科委員會下設6個專門的工作委員會，分別負責制定培訓標準、實施細則、師資培訓及基地督導方案制定等工作。

2017年6月，全國范圍內認定了首批69家心血管專科醫師培訓基地，并對這些基地的師資進行了培訓和考核。根據指導意見的精神，確定培訓對象為完成住院醫師規范化培訓并取得培訓合格證，擬從事心血管內科臨床工作的醫師，或需要進一步提升心血管內科專業水平的醫師。通過全面、系統、嚴格的理論知識和技能培訓，使其達到具有高素質合格的心血管病學專科醫師的要求。能夠在上級醫師的指導下獨立完成心血管病學專科的基本操作和臨床工作，同時具備基本的教學能力和臨床科研能力。培訓時間為3年，培訓內容涵蓋了心血管專科和相關專科的醫教研技能。2018年年初，全國范圍內的招生和培訓將啟動，計劃招收學員900余人。2019年將招收冠心病介入治療等亞專科的學員，體現“專科醫師掌握專科技術”的基本原則。

在“健康中國2030”整體戰略規劃下，2018年我國的醫療體制改革必將走向深化。冠心病作為威脅人民群眾健康的重要課題，也必將得到更多關注。如何把國內外研究成果與臨床實踐相結合，通過模式創新使其惠及廣大地域的群眾，是中國心血管醫師所面臨的獨特課題。我們相信在黨和政府的正確領導下，匯聚全社會的智慧，我們有能力交出合格的答卷。