預防宮腔粘連分離術后再粘連的研究進展

孫亞京 黃益麒 傅萍

宮腔粘連是宮腔或宮頸管內膜基底層損傷后的瘢痕愈合致使宮壁、宮頸、子宮峽部相互粘連，使內膜腔變小，有效內膜容積減少，可引起經量減少甚至閉經、不孕以及胎兒生長受限、胎盤異常種植等[1]。因以色列婦科學家Asherman在1984年第一次完整描述了此病，又稱Asherman綜合征[2]。宮腔鏡下宮腔粘連分離術（transcervical resection of adhesion，TCRA）被認為是目前診治宮腔粘連的標準術式[3]，然而TCRA術后的再粘連率可達3.1%～23.5%，中度宮腔粘連術后復發率則可高達62.5%[4]，嚴重影響了患者的生育功能。因此預防TCRA術后再粘連是宮腔粘連治療的重要環節，但目前尚缺乏統一預防TCRA術后再粘連的治療方法，因此，本文就預防TCRA術后再粘連的治療方法作一綜述。

1 全身藥物治療

1.1 雌激素 TCRA術后存在一定程度的子宮內膜損傷，因此術后的子宮內膜修復與再生是預防術后再粘連，提高生育率的重點。雌激素可促進子宮內膜和間質細胞有絲分裂，引起子宮內膜基底層、腺體、間質及血管增生和增厚，使正常內膜組織迅速覆蓋纖維化區域，有利于裸露區上皮化，從而恢復內膜功能，減少再粘連形成[5]。TCRA術后以雌激素預防粘連復發、促進內膜修復已成為共識[6]，但目前對雌激素的量以及應用時間尚存爭議。目前應用雌激素的治療方案常為雌-孕激素序貫療法和單用雌激素療法，多數研究傾向于前者[7-8]。但也有研究發現大劑量雌激素的連續應用優于周期性應用[9]。而對于雌激素的劑量2015年中華醫學會《宮腔粘連臨床診療專家共識》推薦TCRA術后應用2～4mg/d戊酸雌二醇或等效激素[10]。有研究顯示大劑量的雌激素不但對子宮內膜的再生、宮腔創面的修復沒有益處，反而可通過與炎癥細胞相互作用使得細胞外基質沉積，致使子宮內膜纖維化而失去正常功能[11-12]。另外大劑量雌激素對卵巢排卵功能的明顯抑制[13]、體內外雌激素高水平環境所帶來的近遠期不良反應及額外風險仍不能否定，大劑量雌激素治療應適當慎重。另一方面，由于雌激素預防粘連與子宮內膜上雌激素受體密切相關，因此，對于子宮內膜破壞嚴重，宮腔內幾乎無正常內膜殘存，很難達到滿意的療效。

1.2 抗感染治療 感染因素包括細菌、病毒、結核及其他非典型病原體[14]，目前尚無證據支持或反駁TCRA術后抗生素治療的益處與弊端。Nappi等[15]將1 046例TCRA手術患者隨機分為兩組：試驗組術后肌肉注射1g五水頭孢唑林鈉，連續5d；對照組采用肌肉注射等滲0.9%氯化鈉溶液，術后5d發現兩組感染率分別為1.3%和1.0%，兩組比較差異無統計學意義。但很多學者認為感染通過促粘連因子釋放，與內膜機械性損傷協同促使宮腔粘連形成。吳瓊蔚等[16]研究了767例宮腔粘連患者，發現有流產刮宮史或診斷性刮宮史的患者僅占58.3%（447/767），另有47.1%的宮腔粘連患者并沒有明確的宮腔操作病史。曾薇薇等[17]發現盆腔炎是宮腔粘連的獨立危險因素。生殖結核一直被認為可以引起重度宮腔粘連，Xiao等[18]報道683例宮腔粘連患者中5.7%是由生殖結核感染導致。Polosina等[19]研究認為衣原體、支原體感染與宮腔粘連形成存在相關性。因此在宮腔手術前對生殖系統感染進行排查和治療是有意義的，合并生殖道感染時不適合進行TCRA。

1.3 擴張血管藥物 應用于宮腔粘連的擴張血管藥物有阿司匹林、硝酸甘油和枸櫞酸西地那非等，以阿司匹林報道較多。池余剛等[20]研究了80例宮腔粘連術后患者，發現小劑量阿司匹林可以有效降低重度宮腔粘連術后子宮動脈血流阻力指數和子宮動脈搏動指數，并推薦75mg劑量的阿司匹林為安全有效劑量。Chen等[21]的研究提示阿司匹林可以促進重度宮腔粘連患者TCRA術后子宮內膜的增生和修復，但對生殖的影響并不確定。目前尚缺乏大樣本隨機對照試驗，為阿司匹林等擴張血管藥物預防TCRA術后宮腔再粘連提供依據。

2 局部制劑治療

2.1 生物膠 生物膠類材料使用方便、安全性高，與其他措施聯用對預防TCRA術后再粘連有一定作用[22]。臨床常用的生物膠制劑有透明質酸、聚乳酸凝膠、幾丁糖等。生物膠預防宮腔粘連形成的作用機制分為屏障作用、參與內膜修復作用、抑制組織纖維化形成及抑菌、止血、抗氧化作用[23]。王敏等[24]回顧性分析201例宮腔粘連患者TCRA術后的月經量、內膜厚度、宮腔形態、妊娠情況，認為TCRA術后聯合使用球囊導尿管及幾丁糖預防宮腔再粘連的臨床效果優于單使用球囊導尿管或幾丁糖。為了提高生物膠制劑預防宮腔粘連的效果，肖松舒等[25]對生物膠制劑進行了改良與創新，形成新的應用制劑，如可吸收生物膜、自交連透明質酸鈉等，并用動物實驗證明了生物可吸收膜可在創面停留更長時間，防粘連效果優于濃度相近的生物膠類溶液。肖松舒等[25]研究發現自交聯透明質酸鈉凝膠具有更好的穩定性，能夠有效減少中重度宮腔粘連患者TCRA術后的再粘連發生率，可降低粘連程度，并可改善患者的月經情況。多數研究認為生物制劑預防宮腔粘連有一定療效[24-26]，但一項薈萃分析認為生物膠制劑對患者妊娠率及妊娠結局缺乏依據[27]。

2.2 羊膜 羊膜作為一種天然高分子生物材料應用于外科有100多年歷史[28]。羊膜的生理學、組織學、免疫學特性，使得羊膜制品能起到生物屏障和支架作用，成為殘留子宮內膜移行、生長的支架，另外羊膜制品具有抑制炎性反應、抗纖維化及瘢痕形成的作用，并可抑制、下調轉化生長因子，其中所含的干細胞樣細胞、間充質干細胞等具有分化能力，可促進子宮內膜修復[29]。蔡艾杞等[30]探討新鮮羊膜移植對中、重度宮腔粘連患者宮腔粘連術后月經模式的影響，將46例患者分成羊膜移植組和幾丁糖組，結果認為羊膜植入宮腔能一定程度上優化宮腔粘連患者的月經情況。王欣等[31]、Gan等[32]研究證明羊膜制品在TCRA術后的應用有一定收益。新鮮羊膜取材、保存及運輸均不方便，目前凍干羊膜的應用以及其他羊膜制品的研究為羊膜在預防宮腔粘連中的應用提供條件。但羊膜雖然源自健康孕婦，并且進行了嚴格的病毒血清學檢測，但潛在的交叉感染風險仍不能完全排除。另外羊膜制品常以Foley球囊為載體，通過狹窄的宮頸后保持宮腔內羊膜均勻貼附于宮腔內壁，增加了手術操作的難度。這些因素限制了羊膜制品的應用，目前應用羊膜制品于TCRA術后預防再粘連的中心不多，操作缺乏統一標準，期待對羊膜制品的深入研究。

2.3 干細胞 女性的子宮內膜擁有強大的再生能力，其修復可以達到完全再生。對于子宮內膜的再生機制尚不明確，目前子宮內膜干/祖細胞的存在已經廣泛認可，Cervelló等[33]提出了自體或異體干細胞替代療法，期待干細胞自我更新和分化潛能，解決正常子宮內膜細胞缺少的難題。動物實驗報道顯示骨髓來源干細胞可少量合并至子宮內膜轉化成子宮內膜上皮、間質及內皮細胞，可促進損傷子宮內膜修復[34]。也有動物試驗證實了人羊膜間充質細胞移植可以促進宮腔粘連模型大鼠損傷子宮內膜的再生[35]。Santamaria等[36]研究提示自體干細胞治療結合激素治療可增加宮腔粘連患者月經量、月經持續時間及子宮內膜厚度。總的來說干細胞移植在宮腔粘連患者中的應用缺乏大樣本的臨床研究，但不失為重度宮腔粘連患者TCRA術后預防粘連研究的新思路。

3 機械屏障治療

3.1 節育器 TCRA術后應用節育器意見尚不同意。March等[37]認為節育器置入宮腔后能在一定程度上隔離宮腔創面，避免創面發生再粘連，并且應用節育器預防宮腔粘連在放置時間上有較多的選擇性。Lin等[38]研究顯示中、重度宮腔粘連術后放置節育器可將再粘連形成率降到35%。吳麗芳等[39]認為節育器的屏障面積有限，而且節育器作為宮腔異物，可能引起無菌性炎癥反應，存在嵌頓風險；另外取環作為一次宮腔操作，增加了內膜損傷和感染的概率。熊潔等[40]報道應用節育器包裹生物防粘連膜，可延長生物防粘連膜在宮腔內停留時間，其防止粘連復發的效果明顯優于單純放置生物防粘連膜，可作為節育器在TCRA術后應用新的研究方向。

3.2 球囊 常見的宮腔支撐球囊有Foley球囊、三角球囊等。球囊支架可通過阻隔創面，引流術后宮腔內的血液及炎性滲出，減少TCRA術后宮腔再粘連的形成。研究報道TCRA術后使用宮腔支撐球囊可改善月經率達到81.4%～95.0%[41-42]。與節育器對比，宮腔支撐球囊的屏障作用更顯著，能提供更大的面積使子宮內膜沿球囊表面修復、增殖，另外球囊嵌頓風險更低，取出方便。但Foley球囊與宮腔不完全匹配，不恰當擴張可能過度壓迫宮腔影響內膜修復，并且存在感染及宮頸功能不全的風險，因此 Myers等[43]建議使用三角球囊。尉敏齡等[44]研究顯示大部分患者可耐受子宮球囊支架（三角球囊），并愿意推薦給他人；同時術后放置1周“三角球囊”與帶尾絲節育器相比并不增加細菌培養陽性結果，未出現明顯的臨床感染癥狀。但目前缺乏文章評價此類子宮球囊支架在宮內放置時間對于預防宮腔粘連效果的影響。

4 展望

目前，在臨床上預防宮腔粘連術后再粘連多采用綜合方式，即藥物干預及手術治療相聯合，但難以達到預期的治療目標。近年來對于宮腔粘連術后再粘連的預防研究多集中于子宮內膜組織再生的細胞學和分子生物學，如子宮內膜干細胞的獲取、子宮內膜雌激素受體的信號通路等。筆者認為宮腔粘連術后預防再粘連的重點將不再是反復分離，更重要的是研究子宮內膜再生機制及改進宮內防粘連的器材及制劑。

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