腦微出血的磁共振檢查與臨床意義

任愛軍

腦微出血(cerebral microbleeds,CMBs)是指在T2?加權梯度回波(T2?-weighed gradient-recalled echo,T2?-GRE)或磁敏感加權成像(susceptibilityweighted imaging,SWI)上表現為微小的、圓形或橢圓形的均勻低信號灶,是腦小血管病(small vessel disease,SVD)的重要標志。自20世紀90年代以來,隨著磁共振技術的發展,CMBs的檢出率大幅提高,其重要性逐漸被人們認識。

CMBs的病因復雜,多種相關危險因素參與其形成,如高齡、男性、遺傳、糖尿病、腦動脈硬化、腦出血史以及高血壓等。微小動脈血管內皮的損傷,造成血腦屏障的破壞、滲透性增加,血漿蛋白如IgG在內皮下沉積,紅細胞在內皮下瘀滯聚集,進一步發展造成血管壁的破壞,紅細胞外滲,逐漸演變成沉積的含鐵血黃素,并被巨噬細胞吞噬,含鐵血黃素是一種順磁性物質,從而在磁敏感序列上表現為低信號[1-2]。小血管損傷往往伴有小血管內的微栓子,這種微栓子常規影像學檢查難以發現。腦內微栓子可進一步被血管內皮細胞吞噬并最終進入血管周圍間隙,雖然不是直接的CMBs形成原因,但是含有大量紅細胞成分的血栓栓子可產生CMBs的信號特點,稱為假性CMBs[1,3]。

由于使用的磁共振序列和場強的不一致以及人群樣本的不同,CMBs的檢出率變化很大,但它通常好發于老年人,并且隨著年齡增長,檢出率逐漸增加[4]。在一項平均年齡68.5歲的普通人群研究中,CMBs的檢出率為24.4%～28.0%[5]；在另一項研究中,80歲以上人群CMBs的檢出率為40%[6]。在缺血性中風、自發性腦出血、阿爾茨海默病、血管性認知障礙等多種腦部疾病中,CMBs檢出率增加,國內一項研究顯示在急性缺血性中風和出血性中風患者中CMBs的檢出率分別為46.15%和73.68%,顯著高于正常對照組[7]。具有腦血管病高危因素的人群中,隨著白質病變評分的提高和腔隙性梗塞數量的增加,CMBs的發生率會從40%提高到70%左右[8]。另外,其他一些直接或間接影響腦小血管的疾病都會引起CMBs[9]。

1 CMBs的磁共振檢查技術

磁共振檢查能夠發現CMBs的一個重要原理是“磁敏感效應”。在主磁場條件下,不同物質對主磁場的磁化反應不同,即磁敏感性存在差異,這造成了局部磁場的不均勻,導致快速的T2?弛豫,磁共振信號丟失,即T2?效應,對磁敏感效應敏感的序列能夠檢測到這種低信號。目前常用的是T2?-GRE和SWI序列。T2?-GRE序列是一種沒有使用180°聚向脈沖的梯度回波序列,對磁敏感效應非常敏感,能比T2快速自旋回波序列更容易發現CMBs,在這一序列上看到的低信號區要大于真正的含鐵血黃素區域,稱為圖像“開花效應”,而回波時間(echo time,TE)嚴重影響著開花效應,更長的TE可以使得CMBs病灶顯示更大、有利于發現更多的CMBs,但是圖像質量會下降,但病灶本身的磁敏感效應不會發生顯著改變[10-11]。另外,磁場強度增加,使得磁敏感效應更強、圖像信噪比增加,具有較高的空間分辨率的3D技術、較薄的層厚都有利于CMBs的發現[12-13]。

目前檢測CMBs最敏感也是最常使用的序列是SWI序列,它采用長TE的高分辨三維梯度回波序列和高級后處理技術來提高CMBs和周圍組織的對比度,對CMBs的檢測敏感性較T2?-GRE序列提高3～6倍。磁共振信號經過傅里葉轉換包含了強度圖和相位圖,因為相位圖對局部磁場的不均性非常敏感,傳統圖像只利用了強度圖信息,通過高通濾過技術去除大范圍的磁場不均勻,就可以充分利用相位圖,強度圖和相位圖相乘結合產生磁敏感圖像,其中包含的相位圖含有局部體素的磁場不均性信息,T2?效應得以放大,更容易顯示CMBs[12]。有研究發現,通過使用SWI序列,CMBs的檢出率從T2?-GRE序列的23%提高到40%,檢查數量也從219個提高到284個[14]。

2 CMBs的磁共振影像鑒別診斷

雖然CMBs由于順磁性的特點在磁敏感序列上表現為小點狀低信號,但與其他一些影像表現相類似,需要仔細加以鑒別。①某些反磁性物質如鈣化和鐵沉積在T2?-GRE和SWI圖像上都為局灶性低信號,但通常在基底節區出現、雙側對稱,在濾過的SWI相位圖像上鈣化信號相反為高信號[15]。②一些斷面上的小血管流空信號很類似CMBs,通過連續層面觀察它的線樣結構、T2?-GRE和常規T2SE序列大小一致(無開花效應)來鑒別。小靜脈含有脫氧血紅蛋白會產生開花效應,它的管狀結構有助于鑒別,還可以用最小密度投影的SWI圖像清晰顯示小血管的線樣及連續性來與CMBs鑒別。③部分容積效應,臨近顱底的部分容積效應、空氣交界區的磁敏感偽影都會影響CMBs的判定,三維技術及薄層有利于減少這些因素的干擾。④海綿狀血管瘤是一種邊界清楚的沒有神經組織的異常擴張的內皮血管,有一個低信號環、內部信號混雜,其中的IV型海綿狀血管瘤與CMBs鑒別困難,但其與CMBs不同,在T2和T1像上中央可見點狀高信號,伴有低信號環。⑤黑色素瘤。因為黑色素和出血的存在,在T2?上為低信號,多數情況下,在T1像上為明顯的高信號,周圍腦組織可有水腫,與CMBs不同。

3 發生CMBs的疾病

3.1 發生CMBs的常見疾病 散發性SVD。SVD是指由于腦小穿支動脈、毛細血管、小靜脈病變導致的一系列臨床、影像、認知、病理等改變的癥候群[16],包含2類：①高血壓性動脈血管病,包括脂質透明變性和小動脈粥樣硬化,通常影響腦深部灰質和白質的小穿支動脈終末支；②腦淀粉樣變血管病(cerebral amyloid angiopathy,CAA),是一種與年齡相關的病變,以β淀粉樣蛋白在腦皮層、柔腦膜、灰白質交接區的小動脈、毛細血管中膜和外膜逐漸沉積為特征。

病因不同CMBs在腦內的分布也不同,高血壓性動脈血管病的CMBs主要分布在腦深部,如腦干、丘腦、基底節區和小腦,而CAA的CMBs主要分布在皮層、皮層下區,枕葉多發[3,17]。高血壓是CMBs的一個重要危險因素,高血壓引起的血管病理改變不僅會造成腔隙性梗塞、白質病變、大范圍的有癥狀的腦內出血,還能引起CMBs[4-5,17],腦深部及幕下的CMBs的出現往往提示高血壓性小血管病的存在。高血壓性腦出血常位于深部腦組織,而CAA引起的腦出血常位于腦葉,T2?-GRE和 SWI通過檢測CMBs的存在可以判斷腦出血的潛在原因,同時避免一些潛在的侵襲性檢查,如數字減影血管造影,當然診斷時要綜合考慮高血壓、CAA合并存在的可能[18]。

CAA的腦內小血管的改變,對應著相關的CMBs腦葉分布特點,特別是顳葉、枕葉,CMBs的存在與否也成為CAA診斷的Boston標準的重要指標[19],T2?-GRE對CMBs的檢測顯著提高了CAA診斷的敏感性和特異性,SWI的應用提高了CMBs數量的檢出,進一步提升了CAA的準確性。CAA不僅可以造成腦葉出血,還是諸多疾病的病因,如認知障礙和癡呆、快速進展的認知和神經功能下降、短暫性神經癥狀發作等,在常見的癡呆類型阿爾茨海默病患者中,腦葉CMBs發生率超過20%(15%～32%)[20],文獻報道最高發生率達到48%[21],CMBs在阿爾茨海默病、路易體癡呆、額顳葉癡呆都呈現腦葉分布的特點[22],這表明CAA和CMBs能直接影響著神經退行性變的發生發展。

3.2 發生CMBs的少見疾病 ①伴有皮層下梗塞和白質腦病的腦常染色體顯性動脈血管病。該病是一種遺傳性疾病,以腦室周圍、胼胝體、外囊和顳葉前部白質病變為影像學特征,在一項大型隊列研究中,CMBs的發生率為35%,主要累及丘腦、其次是腦干、基底節區、顳葉及枕葉的皮層及皮層下區[22]。②COL4A1基因突變。該病是一種引起小血管病變的單基因疾病,造成小血管基底膜的完整性不能保持,超過一半的患者會有CMBs,主要分布在深部白質、灰質核團、腦干和小腦[23]。③Moyamoya病。該病以頸動脈顱內段及其分支慢性進展性阻塞為特征,CMBs在這類患者中的發生率為44%,主要分布在腦室周圍、顳葉皮層下、基底節區,多發CMBs強烈提示腦出血的可能[24]。④可逆性后部腦病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome,PRES)。該病是由多種原因造成腦組織的血管源性水腫,形成以頂枕葉對稱性異常信號為特征的病變。出血并不是PRES的常見表現,但是在一項研究中,58%的患者會出現CMBs,提示PRES患者存在血管內皮的損傷[25]。⑤膠質瘤放療后。膠質瘤放療不僅造成了腫瘤細胞損傷,同時也會造成正常腦組織小血管的損傷,通透性的增加,逐漸出現腫瘤部位以外的CMBs[26]。⑥彌漫性軸索損傷。在腦的旋轉加速或減速運動造成的軸索損傷中,CMBs通常發生在灰白質交界區,特別是額、顳葉以及胼胝體區域。⑦感染性心內膜炎。社區獲得性感染性心內膜炎中,CMBs的發病率為54%,主要分布在腦皮層腦溝內,可能與霉菌性小動脈瘤形成有關[27],提示腦葉出血的可能。⑧心房粘液瘤和心臟瓣膜術后。由于抗凝劑的使用及心肺旁路的形成,部分患者會出現CMBs。⑨血液系統疾病。多種血液系統疾病伴隨的小血管的損傷增加了缺血性中風、腦出血和CMBs的風險。在陣發性夜間血紅蛋白尿、Sneddon綜合征、特發性血小板減少性紫癜、播散性血管內凝血患者都有出現CMBs的報道[9]。⑩腎臟病變。慢性腎功能不全以及急性缺血性中風患者的腎功能損害程度都與CMBs的出現有明顯的相關性[9]。

4 CMBs的臨床相關性

作為一種潛在的出血性血管病理改變標志,CMBs與癥狀性腦內出血的關系一直是研究熱點。CMBs是SVD發病機制的一個重要節點,小血管的損傷進一步發展有可能導致血栓形成,也可能由于雪崩效應,造成血管破壞、癥狀性出血形成。眾多研究表明了腦葉CMBs預示著患者存在未來腦出血的高風險。在一項94例腦葉出血患者的研究中[28],基線存在 1、2、3～5、6個及以上出血灶(腦出血+CMBs)的患者,3年累積再出血風險分別為14%、17%、38%、51%。同樣,在一項908例缺血性中風的研究中,基線沒有、1、2～4、5個以上 CMBs的患者,26個月再出血的危險分別為0.6%、1.9%、4.6%、7.6%[29]。在一項集合了1 461例腦出血和3 817例缺血性中風或短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack,TIA)患者的系統綜述中發現：與自發性腦出血相比,CMBs更多出現在華法林引起的腦出血患者,在768例抗血栓治療(抗凝劑或抗血小板藥物)患者中,基線存在CMBs的患者未來發生腦出血的風險顯著增高[30]。越來越多的證據表明,CAA是抗凝引起的腦出血的危險因素,所以CMBs的有效檢出會深刻影響著臨床抗凝治療措施,也必將是未來研究的熱點[31]。自發性CAA的腦出血和溶栓治療引起的腦出血有共同的特征：好發于腦葉、形態多樣、高齡、與癡呆和白質病變存在相關性[32]。雖然研究結果不甚一致,但在接受溶栓治療的缺血性中風患者,磁共振檢查如果發現CMBs,高度提示腦出血危險,薈萃分析也表明有CMBs的溶栓治療患者癥狀性腦出血的風險有增加趨勢[33]。

要強調的是CMBs不僅會預示著腦出血的發生,還提示缺血性中風的風險增加。在歐洲一項487例TIA或缺血性中風患者的隨訪研究中,有腦葉或混合部位CMBs的患者再缺血事件風險要高于腦出血的風險[34]。對伴有房顫缺血性中風患者隨訪2.5年,有CMBs的患者死亡率(41.9%)明顯高于無CMBs患者的死亡率(31.8%),多發CMBs是缺血性中風的獨立預測指標,對房顫患者使用抗凝劑,要十分小心,因為同時存在出血和梗塞的可能[35]。急性缺血性中風患者,由于血管內皮功能障礙,可導致快速出現新發的CMBs,突然的血壓升高加速了血液的外滲,某些藥物如溶栓藥、抗凝劑、抗血小板藥物的使用也有可能促進了CMBs的發展[36]。

5 CMBs與認知功能

CMBs是SVD一個重要標志,SVD是血管性認知功能障礙和癡呆的一個重要原因,因此CMBs也對認知功能有直接的影響。針對不同人群、不同的疾病起點、不同的嚴重程度的研究力圖發現CMBs對認知功能的影響,研究表明腦血管患者的CMBs與執行力、速度、注意力功能障礙都存在關聯[37]。多發CMBs,特別是腦葉分布的CMBs與認知功能惡化有關[38],執行力下降的中風或TIA患者在額葉和基底節區有更多的CMBs。考慮到CMBs的廣泛分布及其與眾多小血管病病理改變和相關危險因素的關系,CMBs與認知功能的關系還需要進行大樣本和嚴格控制相關因素影響的研究。

綜上所述,CMBs逐漸成為SVD重要的影像學標志,隨著磁共振技術的進步,檢測敏感性的提高,特別是SWI序列的應用,越來越多的人包括不同的患者、健康人群檢測出CMBs。CMBs有效檢出與評價有助于臨床醫生發現潛在的小血管病因、評價疾病的嚴重程度、預測出血或缺血性中風風險,影響治療決策。CMBs的重要性逐漸被人們認識,CMBs是如何影響治療決策、它與其他小血管病表現的確切關系、作為獨立因素對認知和神經功能障礙的影響是未來研究的方向。