老年房顫患者口服抗凝藥物的臨床研究進展

韓倩茜，蔡偉萍，陳 敬

心房顫動簡稱房顫,是臨床上最常見的心律失常之一[1],是卒中的獨立危險因素。老年房顫患者發生卒中幾率更高,且癥狀重、病死率高[2]。抗凝治療是房顫患者預防卒中和減少卒中復發的重要手段。目前依然存在抗凝治療認識和使用嚴重不足的問題,關注老年房顫人群,根據卒中風險評估適時給予口服抗凝治療,加強抗凝藥物使用期間的指導和觀察,降低出血并發癥的發生率,已成為臨床護理人員需要研究的重要問題。

1 房顫抗凝治療的重要性

流行病學調查顯示我國房顫患病率約為0.77%,房顫人數達800萬,隨著年齡的增長其發生率也會增加,80歲以上的人群中其發生率可達10%左右[3]。房顫并發腦血管及周圍血管栓塞是其致殘、致死的主要原因。房顫患者發生卒中的風險是健康人的5～6倍,年發生率約5%,伴有心力衰竭者腦卒中的風險更高。房顫治療主要是復律并維持竇性心律、控制心室率及抗凝治療3方面[4],其中抗凝治療是預防房顫患者血栓栓塞的有效措施。我國房顫患者規范化抗凝治療存在知曉率低、接受治療比例低(實際抗凝治療率僅為10%左右)、達標率低等問題。主要是老年人對抗凝治療的認識不足、擔心出血并發癥以及頻繁監測凝血功能。老年房顫患者抗凝治療的意識亟待加強,提高患者認知及依從性非常重要。

2 老年患者抗凝藥物代謝特點

老年患者藥物代謝不同于年輕人,其肝臟重量比年輕時減輕15%,藥物代謝速度減慢,血漿半衰期延長,游離型藥物濃度增高,藥效增強。且老年人腎小球濾過率減少,腎小管重吸收與分泌功能降低,可使藥物在體內蓄積,進一步增強藥物效力。隨著患者年齡的增高、肝腎功能減弱、凝血因子合成減少、維生素K吸收障礙、血管的病理改變,用一般治療量的抗凝血藥就有自發性出血的風險,對于同時具有中、高危腦卒中風險及低危出血風險的房顫患者,抗凝治療具有顯著的正向效應。對于中高危血栓風險及高危出血風險患者,抗凝治療也具有良好的臨床綜合效益,但需要進行抗凝治療監測。

3 房顫抗凝治療的風險評估

房顫抗凝治療出血風險評估是房顫抗凝治療的基礎。在決定抗凝治療前應進行風險評估,只有預防血栓栓塞事件的獲益明顯超過出血性并發癥的風險時方可啟動抗凝治療。既往常用的評估卒中風險的工具為CHADS2評分(心力衰竭、高血壓、年齡＞75歲、糖尿病各占1分,既往卒中或短暫性腦缺血發作病史2分),評分≥2分者需口服抗凝藥物,1分者,服抗凝藥物和阿司匹林均可,但優先推薦抗凝藥物。2010歐洲心臟病學會(European Society of Cardiolo-gy,ESC)指南提出應用CHA2DS2VASc新評分系統,在原有積分的基礎上,將年齡＞75歲改為2分,增加了血管疾病、年齡65～74歲、女性這3個危險因素。該積分是基于歐洲人的資料,因此CHADS2評分系統仍是目前臨床應用最為廣泛的評估工具[5],CHA2DS2VASc評分只作為參考。臨床常用的出血風險評估是HAS-BLED評分系統[高血壓、肝/腎功能異常、卒中、出血病史或出血傾向、國際標準化比值(international normalized ratio,INR)不穩定、高齡和聯合使用藥物/飲酒各1分]。評分為0～2分者屬于出血低風險患者,評分≥3分時提示患者出血風險增高,但不應將HAS-BLED評分增高視為抗凝治療禁忌證。

4 房顫抗凝治療的常用藥物

口服抗凝藥物治療包括維生素K拮抗劑-華法林和非維生素K拮抗劑,后者也稱新型口服抗凝劑,包括直接凝血酶抑制劑(達比加群酯)和Xa因子抑制劑,如利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等。它們在藥物的作用機制及效果上有著不同的特點。

4.1 傳統口服抗凝藥物—華法林 華法林是國際公認的能有效預防房顫患者發生缺血性腦卒中的主要抗凝藥物[6],能顯著降低瓣膜和非瓣膜性房顫(nonvalvular atrial fibrillation,NVAF)患者卒中的發生風險及全因死亡率。研究結果顯示,華法林能減少血栓栓塞導致的腦卒中達68%[7]。但其安全窗狹小,多種食物、藥物影響其療效,需頻繁監測凝血指標,從而降低了使用依從性[8]。雖然存在局限性,但由于新型抗凝藥物價格高,缺乏有效的監測手段及拮抗劑,尚無機械瓣膜置入患者的評價,華法林目前仍為抗凝治療的主要手段。

4.2 新型的口服抗凝藥物

4.2.1 達比加群酯 近年來,NVAF的抗凝治療引起了醫學界的高度重視。達比加群酯可通過特異性和選擇性地抑制凝血酶的活性而發揮抗凝作用,防止血栓形成,從而達到預防腦卒中發生的目的。具有起效快、作用確切、出血風險較低、無需抗凝監測、藥物間作用少等優點[9]。其適應證為預防NVAF患者的卒中和全身性栓塞。目前已被ESC和美國心臟協會(American Heart Association,AHA)等寫入指南作為預防房顫患者腦卒中的藥物。多項針對NVAF患者所進行的達比加群酯和華法林抗凝治療對比試驗研究表明,達比加群酯在預防腦卒中、血栓栓塞事件上具有較好的有效性和安全性,適用于老年NVAF患者[10-11]。達比加群酯80%經腎臟排泄,中度腎功能不全的高齡老人應慎用,而重度腎功能不全的患者禁用。

4.2.2 Xa因子抑制劑 利伐沙班也是一種新型的口服抗凝藥物。主要通過肝臟、腎臟雙通道代謝,藥物間相互作用較小。在高危房顫患者的抗栓治療中,利伐沙班的療效與安全性均優于華法林[12]。利伐沙班的抗凝效果與華法林相比,其優勢在于無需嚴格INR、固定劑量服用、治療窗較寬、增加了患者抗凝治療的依從性[13]。老年患者中常存在腎功能不全,而利伐沙班對于腎功能的要求低于達比加群酯,更適合老年患者[14]。

5 抗凝治療的監測方法

使用華法林治療,有效治療窗窄,必須定期監測INR。根據2006年心房顫動治療指南,要求首次服藥后開始監測凝血酶原時間(prothrombin time,PT),使PT值維持在2.0～3.0 INR。初始治療時應每周監測INR值1～2次,待穩定后每月復查1～2次；若INR值波動較大或者患者臨床反應較大則監測時間間隔應＜4周。INR長期穩定者,可將監測時間間隔延長至12周。INR長期穩定者,INR偶爾波動在治療窗外不超過0.5時可暫不調整用量,但需在1～2周后復查INR。但隨著年齡增大,抗凝治療嚴重出血風險增加。基于此,指南建議年齡≥75歲的患者可考慮將INR的靶目標定為1.6～2.5。另外,在檢測技術方面,INR即時監測技術的引進顯著簡化了抗凝治療的監測流程,為INR的門急診快速檢測及患者家庭監測提供了便利。

6 抗凝藥物的服用指導

6.1 華法林 初始劑量為3 mg/d,1/d,根據監測INR來調整華法林用量,不可隨意更改藥物的劑量或自行停藥。指導患者每天同一時間服用,如有漏服盡快補服,在2～3 h內還按原量服用,超過2～3 h,則第2天不再加量,還按原量服用并及時來院復查PT。考慮到藥物、食物對華法的藥效影響,服用華法林30 min前后,不再服用任何藥物、食物和水[15]。臨床中有些藥物對華法林的抗凝作用可產生影響,如阿司匹林、氯吡格雷、廣譜抗菌素、四環素類、磺胺類、胺碘酮可增強華法林的抗凝作用；而苯巴比妥、利福平、維生素K、口服避孕藥和雌激素、螺內酯可減弱華法林的抗凝作用。在服用上述藥物時,應注意遵醫囑調整劑量,避免抗凝不足或過度。

6.2 達比加群酯 劑量為每次150 mg,2/d,不得擅自停藥或增減劑量。150 mg適用于絕大部分人群,能較有效的預防卒中,但150 mg劑量與75歲以上老人出血(如消化道大出血)有密切關聯,因此75歲以上的老年患者應該選用低劑量達比加群酯(110 mg)[16]。若有漏服,告知患者不要緊張,距下次服藥時間＞6 h則補服1次,＜6 h則按下次服藥時間服用[17],如患者不確定是否服藥,則直接按下次服藥時間給予即可。若誤服雙倍過量,跳過當日的第2次劑量,次日按原劑量服用。服用時必須整片吞咽,用溫水飯后順服,不能分割、咀嚼,也不能通過鼻飼胃管給藥。藥物具有吸濕性,開封后,必須在4個月內服用。達比加群酯藥物相互作用較少,但P糖蛋白轉運抑制劑,如胺碘酮、奎尼丁可增加藥物濃度。利福平等P糖蛋白誘導劑可降低藥物濃度,拮抗其抗凝作用。

6.3 利伐沙班 何改平和張彬[18]指出,利伐沙班最好進餐時服用,可以碾碎后通過胃管給藥。前瞻性研究結果提示,利伐沙班20 mg/d,1/d,可較好的穩定INR值(2.0～3.0)。需按時服用,如有漏服,應馬上補服,并于次日繼續服藥。服用P糖蛋白抑制劑(酮康唑、伊曲康唑)和誘導劑(利福平、卡馬西平)、肝功能異常患者不宜使用利伐沙班。

7 抗凝治療出血并發癥的觀察及預防

7.1 出血并發癥的觀察 口服抗凝藥物對房顫患者血栓事件的預防作用已被證實[19],但無論是傳統的和新型的口服抗凝藥物在減少缺血性腦卒中發生的同時均存在增加出血的風險。出血是房顫治療的重要并發癥,主要分為輕微出血、嚴重出血和致命性出血3種。輕微出血表現為鼻出血、牙齦出血、皮膚黏膜瘀斑等,不影響抗凝治療效果的判定,無需處理,若癥狀加重及時就診。嚴重出血表現為血尿、便血、貧血等,其中胃腸道出血最常見,服用達比加群酯最易發生[20],85歲以上高齡患者,達比加群酯胃腸道出血率較高[21]。因此服用達比加群酯期間應觀察大便的顏色,連續3 d進行便潛血實驗,警惕柏油樣便的出現,如有異常及時就醫。致命性出血主要表現是顱內出血,在服用華法林期間最易發生,有報道指出,年齡大于85歲患者抗凝后顱內出血風險是70～74歲者的2.5倍,其發生率雖低但可直接威脅患者生命,是抗凝治療的嚴重并發癥[22]。

7.2 預防 定期監測INR是預防出血的重要措施,同時指導患者學會自我保護和預防出血的方法：①指甲長度適宜,以免損傷皮膚；②禁止手摳鼻,以免損傷鼻黏膜；③避免磕碰、跌倒,使用軟毛牙刷刷牙；④飲食指導,華法林影響維生素K依賴的凝血因子合成,富含維生素K食物(如動物肝臟、魚肝油、豆油、蛋黃、番茄、胡蘿卜等)應適度,保持INR值相對恒定；⑤各種治療、護理操作動作輕柔,盡量減少侵入性操作,靜脈穿刺時止血帶壓迫時間不宜太長,拔除靜脈穿刺時,用干棉球沿著穿刺點向上縱行壓迫,壓迫時間要適當延長(5 min以上),以免引起皮下出血[23]。

抗凝藥物治療是房顫治療的關鍵環節,可有效預防血栓栓塞并發癥的發生。無論是傳統的抗凝藥物華法林還是新型口服抗凝藥物都有各自的優缺點。作為護理人員,要了解房顫抗凝治療的重要性和風險評估方法,積極配合醫生加強對患者抗凝治療的健康宣教,有效提高房顫患者的抗凝意識和治療依從性。在抗凝治療期間,教會患者如何正確服用藥物和做好監測,學會自我觀察和及時發現抗凝治療并發癥,提高抗凝治療的安全性和有效性,從而降低抗凝治療引起的出血風險以及房顫并發癥引起的卒中風險。