藥物基因組學臨床部署現狀及在中國的機遇與挑戰

王雪梅，夏 蕾，劉敏超，李 達，季 磊，鮑俊安

藥物基因組學(pharmacogenomics,PGx)作為眾多基因組學的研究領域之一,主要從基因-藥物代謝、基因-藥物轉運體和基因-藥物靶點3個類別來研究基因與藥物治療有效性或毒性的關系,明確個體間藥物反應差異的重要基因變異[1],預估藥物效應和劑量,達到精準用藥、降低藥物不良反應的目的。隨著人類基因組計劃和基因組學的不斷發展,PGx正在興起,受到業界越來越多專家的重視[1]。

2016年,中共中央國務院印發的《“健康中國2030”規劃綱要》“推動健康科技創新”章節,明確指出了發展組學技術、生物治療等醫學前沿技術,加強慢病防控、精準醫學、智慧醫療等關鍵技術突破,重點部署創新藥物開發等任務,顯著增強重大疾病防治和健康產業發展的科技支撐能力[2]?！敖M學技術”、“精準醫學”等技術發展受到國家政策的大力支持和倡導,將這些技術與臨床結合,達到臨床輔助決策的目的是大家心之所向。PGx作為精準醫學的重要組成部分之一,其在倫理學、醫生患者接受程度等方面均具顯著優勢,業界亦將PGx作為精準醫學臨床部署的首選領域[3]。作者論述PGx臨床部署的現狀及目前在中國部署面臨的機遇與挑戰。

1 PGx臨床部署現狀

PGx臨床部署是將PGx信息引入電子病歷(electronic health record,EHR)中,以便醫生在給患者開具用藥醫囑時,能依據患者臨床信息和基因信息準確開具藥物名稱和劑量。國內外目前可見大量PGx指導用藥的基礎研究,而真正將PGx信息整合成知識庫,內嵌或集成到EHR中,在臨床診療中自動提示警報、輔助決策的研究,主要限于心血管疾病[4-6]、慢病管理[7-10]、腫瘤治療[9]、感染性疾病和精神疾病[11-12]等?？祁I域,尚未在臨床上全面展開。

美國賓夕法尼亞大學、佛羅里達大學、伊利諾伊大學芝加哥分校、北卡羅來納大學、西奈山伊坎醫學院、馬里蘭大學和范德堡大學研究氯吡格雷、華法林等抗栓、抗凝藥有效劑量與心導管術后或經皮冠狀動脈介入治療術后患者CYP2C19不同等位基因的關系,并研究將基因-藥物對信息與EHR數據結合,以在醫生開具用藥醫囑時,系統自動提示醫生該患者準確的藥物名稱及劑量[13-20]。其中,佛羅里達大學個體化醫療研究項目詳細敘述了EHR中引入藥物基因組信息后,整個診療工作流的具體內容及每一環節醫師、藥師和分子病理實驗室等的職責[15]。并敘述了基因結果信息一旦可獲得,應將該信息加入EHR的實驗室檢測結果部分,藥師將基因信息與從EHR中查詢到的臨床信息結合,根據劑量算法和臨床信息判斷并確定藥物的有效劑量,然后在患者的醫療記錄中注明反饋給醫囑醫師,藥師負責監督整個過程的順利執行,直到患者出院[15]。

St.Jude兒童研究醫院通過PG4KDS研究,截至2017 年11 月,已公布了CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A5、DPYD、SLCO1B1、TPMT、UGT1A1 8 種基因與心血管疾病、精神疾病、感染性疾病和兒童腫瘤等疾病相關治療藥物的安全性和有效性關系,并已應用于臨床EHR中,將基因分成常規基因和優先基因(超高?；?2類,建立臨床輔助決策警報,基因檢測提示或結果信息以區別于普通實驗室檢測內容的標簽注釋,方便醫生開具醫囑時及時了解患者的高?；蚍中图翱赡艿乃幬锊涣挤磻?給予推薦的治療藥物和劑量[11-12]。

梅奧醫學中心的個性化醫學研究中心的PGx項目在乳腺癌、前列腺癌和冠心病等領域的CYP2C19、CYP2C9、VKORC1、CYP2D6、HLA-B?1502、HLA-B?5701、HLA-B?5801、SLCO1B1、TPMT 等基因藥物測試研究方面取得了重大發現,并將藥物基因對警報信息,包括合適的基因檢測、可能增加的藥物不良反應及藥物劑量推薦等,部署在EHR系統中,并在該系統中及時添加新發現的藥物基因對警報信息,作為臨床輔助決策系統的一部分,為臨床醫師和藥師提供更安全、有效的醫療服務[21-22]。

國內關于PGx臨床部署的研究,可見中國醫學科學院罕見病研究中心弓孟春研究團隊結合全球范圍內精準醫學取得的進展對中國精準醫學臨床部署進行規劃[23]。弓孟春研究團隊還對PGx臨床部署的頂層設計進行了研究[24-25],包括構建適合中國人群的PGx知識庫、EHR與基因組數據深度整合、基因組數據和表型組數據整合、報告的可讀性解釋、醫生及患者教育和基礎技術研究等內容。

2 PGx臨床部署在中國的機遇與挑戰

我國PGx臨床部署雖處于起步階段,但也為進一步優化國內EHR系統、提高信息化、完善基因檢測技術、完善相關保險制度、降低醫療費用、減少藥物不良反應、提高愈后、提高醫護人員合作意識等提供了機遇。PGx臨床部署給我國帶來眾多機遇的同時,目前也面臨巨大挑戰。

2.1 EHR系統的升級改造 我國國情復雜,南北差異較大,醫療機構眾多但分散,層級分化嚴重,各機構實現信息化的時間不一,同一醫院不同部門引入信息系統的時間亦有差異,且絕大部分都是非自主研發,主要來源于第三方信息機構。因此,信息系統各式各樣,水平參差不齊,欲將本身數據量就很大的基因數據嵌入不僅數據豐富且系統繁雜的EHR系統中,觸發規則反饋輔助決策、智能化提示醫囑醫生,需對現有系統進行改造。然而改造系統面臨如何長期跟蹤動態的藥物代謝相關的知識結構,如何保證患者的檢測數據有效保留在醫院的EHR系統中,如何保證數據的可操作性(存儲、檢索和利用),及如何實現系統互聯等軟硬件問題。同時,醫護人員的使用習慣造成的難以接受改造后的EHR系統；各第三方機構之間因利益關系拒絕合作、拒絕后續對系統的共同維護等,均給EHR系統升級改造帶來巨大挑戰。

2.2 基因檢測技術的提高 國內基因檢測主要由第三方基因檢測公司如華大基因[26-27]、諾禾致源[28]等完成,其特點是：檢測周期長；設備和技術主要是國外引進,各機構因經驗、經費、人員知識水平等限制,檢測水平差異性較大；檢測費用高昂,檢測效率不高；檢測結果假陽性率較高等。近年來,隨著二代測序、生物芯片等技術的發展,檢測結果雖相對可觀,但由第三方機構完成長周期基因檢測的現實問題尚未得到解決。

2.3 數據分析技術的完善 基因數據龐大,實踐中考慮到軟硬件存儲和工作效率等問題,并不建議將所有基因數據整合在EHR系統中,故分析基因數據、基因相關的藥物數據、藥物相關的表型數據等,決定遷移至EHR系統的基因-藥物對信息,是構建臨床輔助決策系統的關鍵之一。目前的數據分析技術主要有整合分析[29]、關聯分析[30]等,但均尚未成熟,如多組學的整合分析技術還沒有標準的通用的分析規范[29],而是需要在實踐中根據人群特點等實際情況,尋求文獻、實驗室或模擬模型等的幫助進而找到合適的分析方法。

2.4 數據數量和質量的提高 PGx臨床實施的前提是數據是否足夠準確到能支持基因檢測結果的臨床應用。因費用、認知等各方面制約及國內進行全基因檢測的人群罕見,故目前已有的基因檢測結果會因檢測前考慮不周而造成部分基因數據缺失；或因檢測技術等硬件條件的限制,導致基因檢測數據質量不高；國內相關研究起步晚,基因組學專業要求高,受專業人員短缺等多方面制約,其藥物-基因對知識庫缺乏,已有的部分數據知識質量亦有待證實。而數據數量的多少和質量的高低一定程度上亦決定了知識庫中納入的數據的全面性、安全性和可靠性。

2.5 藥物基因組知識庫的構建 PGx臨床部署輔助決策成功的關鍵之一是搭建準確而全面的PGx知識庫,包括整合和納入藥物相關的表型數據、藥物-基因對數據、臨床數據等。目前對于中國人群來說,表型數據與基因型的相關數據、藥物基因組的基礎大數據、垂直病種的基礎大數據以及基因多態性和突變頻率等方面的數據不足,均造成了PGx知識庫搭建困難重重。

2.6 醫患教育和培訓 我國人口基數大,醫患不均衡。受觀念、習慣的影響,醫護人員會認為新興事物的出現在一定程度上降低了其工作效率,故需花費的溝通和教育成本相應提高?；颊咴诮邮茉\療時,因考慮到隱私、費用等問題,患者是否同意基因檢測亦是巨大的難題。另外,因基因組學數據復雜性和專業性強等特點,醫護人員及患者對再教育和培訓方面的接受度亦制約著PGx部署的開展。

2.7 跨學科協作開展 PGx作為基因組學和分子藥理學有機結合的學科,其跨學科協作特點明顯。實現PGx的有效部署和成功應用,需要臨床專科醫生、藥師、基因組學專家等多學科專業人員的合作,而受各方面利益的影響,目前要實現這種跨學科協作的模式仍存在困難。

3 展望

國外PGx臨床部署已取得一定成果,分析其成功的關鍵主要得益于政府機構的大力支持、擁有專業知識豐富的臨床實驗室、藥師作用突出、對任何意外發現和結果返回都有清晰的管理流程、給醫生和患者提供優良的培訓、知識的可擴展性利用等。而國內PGx臨床部署研究尚處于初期的基礎研究階段,弓孟春研究團隊呼吁國內有條件的機構開展PGx臨床部署試點,打破國內PGx臨床部署空白,引導精準醫學臨床實踐的發展方向研究。這個過程雖然面臨諸多挑戰和難題,但其給我們帶來的機遇也不容小覷。未來,第三方醫療IT機構和基因檢測機構應與醫院積極配合,醫院應更加注重藥師的地位,基因檢測項目應盡可能多的納入醫保范圍。在借鑒國外成功經驗的基礎上,各機構協作互助共同推進我國PGx臨床部署的順利開展和實施。