肉堿-酰基肉堿移位酶缺乏癥研究進展

范歆 張強

（廣西壯族自治區婦幼保健院 遺傳代謝中心實驗室 廣西 南寧 530000）

肉堿-酰基肉堿移位酶缺乏癥（Carnitine-acylcarnitine Translocase Deficiency, CACT Deficiency, OMIM 212138）是由于肉堿-酰基肉堿移位酶缺陷，導致長鏈酰基肉堿不能進入線粒體內膜參與β氧化導致的一系列能量代謝障礙，累及心臟、肝臟、骨骼肌等重要器官[1]。隨著串聯質譜遺傳代謝病篩查技術的發展，對該病的篩查和診斷提供有力的支持。本文將該病的發病機制、臨床表現、實驗室檢查、分子病因以及治療等方面作一綜述。

1.CACT的概述

CACT缺乏癥為罕見的常染色體隱性遺傳，該病最早在1992年被報道，相關致病基因在1997年被確認[2-3]。文獻報道國外發病率在0.2～1.8/10萬，我國的發病率不詳[4]，浙江省對180萬新生兒篩查的數據總結中，未確診本病患者[5]；湖南省約15萬新生兒篩查資料中，確診2例，發病率約為1/76895[6]；香港發病率約為1/60000[7]。絕大部分已報道的病例預后不良，約82%的患者于新生兒期發病，該病主要累及大腦、心臟、骨骼肌等，主要表現為抽搐、昏迷、心率失常和肌無力等，病情進展快，死亡率高。

2.CACT缺乏癥的發病機制

線粒體內脂肪酸氧化是細胞能量的主要來源，尤其是在禁食的情況下，脂肪酸代謝可提供80%的能量。脂肪酸氧化障礙（Fatty acid oxidation disorders,FAOD）是脂肪酸進入線粒體，參與β氧化代謝過程中所需酶或轉運蛋白功能障礙，導致其氧化受阻、供能障礙及中間代謝產物蓄積的一組疾病。

肉堿-酰基肉堿移位酶是脂肪酸β氧化代謝中肉堿轉運的關鍵酶，介導長鏈酰基肉堿的轉運[14]。由于長鏈脂肪酸不能自行通過線粒體內膜，需要通過游離肉堿穿梭進入線粒體，而肉堿則需要高親和力的肉堿轉運酶轉運至細胞內。當游離肉堿通過細胞膜上的肉堿轉運酶進入細胞質中，細胞質中的中、長鏈酰基輔酶A與肉堿，在肉堿棕櫚酰肉堿轉移酶的作用下，生成酰基肉堿，在肉堿-酰基肉堿移位酶的作用下進入線粒體內，而肉堿轉移到細胞質中[8]。在長鏈脂肪酸β氧化受阻時，來自食物或內源性脂肪分解的長鏈脂肪酸不能被氧化，能量供應不足以滿足機體需求。對于高能量需求的器官如心臟和骨骼肌，能量缺乏是致命的。長鏈脂肪酸β氧化障礙時，長鏈脂肪酸和代謝中間產物將大量在細胞內蓄積，對心肌、骨骼肌、肝臟和視網膜等器官產生毒性作用，引起相應的臨床表現。

3.CACT缺乏癥的臨床表現

CACT缺乏癥患者大部分新生兒即發病，尤其是生后一周內，典型的臨床表現為新生兒期嚴重的代謝紊亂，低酮性低血糖、心律失常、肝功能異常等，甚至猝死[7]。這是由于胎兒期葡萄糖是能量的重要來源，但出生后，轉換為游離脂肪酸從脂肪組織中動員為體內供能，在脂肪酸代謝障礙的患者體內這一過程受阻，導致體內能量供應失代償，而出現一系列心、腦、肌肉等重要器官出現相應的癥狀。常見的首發癥狀依次為肝臟增大/肝功能異常，心率失常/心動過緩。

患者也通常在長時間空腹或感染后發病，絕大部分患者于生后一年死于心臟問題或猝死。新生兒期發病者，致死、致殘率高；延遲發病者，預后較好。神經系統損害包括抽搐、昏迷等；心臟損害包括心率失常、心肌病等；肝臟損害包括肝功能異常、肝臟增大、急性肝功能衰竭；肌肉損害主要包括肌無力，肌張力減退等[9]。

4.CACT缺乏癥的實驗室檢查及診斷

4.1 常規實驗室檢查

常規實驗室檢查包括血糖、血氨、肝功能、心肌酶譜，尿常規等，常見的實驗室結果異常為：低酮性低血糖、高血氨、肝功能損害、肌酸激酶升高等[4]。

4.2 特殊實驗室檢查

血酰基肉堿譜分析可發現長鏈酰基肉堿（C12-C16）升高，游離肉堿降低或正常范圍，長鏈酰基肉堿與游離肉堿、短鏈酰基肉堿（乙酰肉堿或丙酰肉堿）比值顯著升高。尿有機酸分析可見二羧酸尿。組織病理可見肝臟或心肌等組織的脂肪沉積。皮膚成纖維細胞進行CACT酶活性檢測能夠協助診斷[4]，酶活性小于5%的患者預后差，由于檢測方法的限制，應用不廣泛。目前，常用的確診方法為SLC25A20基因突變分析。

該病主要與肉堿棕櫚酰肉堿轉移酶Ⅱ缺乏癥(Carnitine palmitoyltransferase Ⅱ Deficiency,CPT Ⅱ)鑒別，CPT Ⅱ也位于線粒體內膜，主要作用是把轉運線粒體基質的酰基肉堿，重新轉變為相應的酰基輔酶A及游離肉堿，當CPT Ⅱ缺陷，導致脂酰肉堿不能分解，造成的結果與CACT缺乏類似：中、長鏈酰基肉堿不能進入線粒體進行β氧化。因此，兩者的臨床表型特點相似，尤其是新生兒發病的典型類型，酰基肉堿譜改變也相似，需通過基因突變分析協助鑒別。因此，本病的識別強調，在新生兒早期突變出現無法解釋的病情變化、嬰兒猝死的情況下，應警惕包括CACT缺乏在內的代謝性疾病的篩查。

5.遺傳方式及分子病因

本病為常染色體隱性遺傳病，其特點為：（1）致病基因位于常染色體上，男、女的患病機會均等；（2）只有兩個等位基因均發生變異才致病；（3）患者的雙親表型正常，但均為攜帶者，患者的同胞有1/4的可能為患者；（4）近親婚配時發病率升高。

CACT缺乏癥相關的基因SLC25A20定位于3p21.31，由9個外顯子組成，其編碼的產物位于線粒體內膜，包含301個氨基酸，包括6個跨膜區和3個相似的結構域[10]。該基因在體內廣泛表達，尤其是在心臟、肝臟和骨骼肌中。截止目前，人類基因突變數據庫（Human Gene Mutations Database,HGMD）中共收錄38個變異，其中主要為錯義/無義突變（16/38），其次為小缺失(10/38)，剪切突變（5/38）。其中剪接突變c.199-10T＞G是東亞地區最常見的突變，與奠基者效應有關[6,11]，阿拉伯裔患者的錯義突變c.713A＞G(p.Gln238Arg)也相對常見，并且均與嚴重臨床表型純合相關[12-14]，其他地區或人群尚未發現熱點突變。

SLC25A20基因型與表型的關系尚不十分明確，研究顯示，不同突變導致肉堿酰基肉堿移位酶活性降低程度不同，臨床表型也不同，重者出生后不久死亡，輕者經早期治療可長期存活。c.199-10T＞G這一熱點突變，在我國南方人群中見報道，該突變處于剪切區域，可致包含E3-4或僅E3的外顯子跳躍，導致截斷蛋白的發生，與嚴重的臨床表型相關。

6.CACT缺乏癥的治療及預后

CACT缺乏癥的治療原則與脂肪酸氧化代謝障礙相同，以飲食治療為主，注意避免空腹時間過長，預防感染，堅持高碳水化合物、低脂飲食，保證足夠的能量攝入，同時減少長鏈脂肪酸代謝中間產物的生成，積極的對癥治療和預防并發癥。

急性期治療包括持續糖液靜脈輸入，以最大限度地抑制急性期的脂肪分解和脂肪酸氧化，同時給與其他對癥支持治療，如心肌病、心率失常時，給與聯合洋地黃類、抗心率失常藥物治療。緩解期的治療包括避免長時間禁食，限制長鏈脂肪酸飲食，補充中鏈甘油三酯,推薦低C10的中鏈甘油三酯治療[15]。也有報道，試驗性的使用苯扎貝特用于CACT患者的早期治療，但療效尚不確切。

綜上，本病為罕見的脂肪酸氧化代謝障礙，對CACT患者的診斷和治療尚需進一步的隨訪和研究，對臨床疑似患者進行酰基肉堿譜分析、尿氣相質譜分析等檢查，臨床診斷患者建議進行相關分子生物學分析以明確診斷。盡管早期的識別和干預能夠改善本病的預后，但該病患者在生后第一年死亡率仍高，預后與酶活性改變的程度，治療的依從性，以及失代償時的快速、有效干預有關。因此，本病的預防中，人群攜帶者篩查有助于本病的預防，在明確基因診斷的基礎上為患者家庭提供產前診斷和相應的遺傳咨詢，新生兒疾病篩查對于早期發現患者，及時干預，提高患者生存率。