含利福平方案治療結核病時需用免疫抑制劑的劑量調整

(附3例報告) 金弢

我國是結核病高負擔國家，2016年發病患者約為89.5萬例，居全球第3位[1]。隨著需要短期大劑量或長期小劑量使用免疫抑制劑患者的增多，如實體器官移植(solid organ transplant，SOT)、原發性或繼發性腎小球疾病、風濕免疫性疾病患者，臨床發現使用免疫抑制劑并發結核感染的患者逐年增高。研究發現，在普通人群中潛伏性結核感染者如不進行治療，約有5%～10%可發展成活動性結核病，而在高風險人群中這一比例更大[2]：SOT受者的結核病患病率高于正常人群20～74倍[3]；系統性紅斑狼瘡患者并發結核感染的患病率為2.21%～11.6%，高于國內普通人群(0.37%)[4]；王子洵等[5]的研究顯示，風濕免疫性疾病患者中長期應用糖皮質激素的潛伏性結核感染者占34.7%，明顯高于未應用者(18.6%)。

在抗結核藥物治療正在使用免疫抑制劑且并發結核病的患者時發現，治療初期(2周至2個月)會出現原發疾病的加重或復發；文獻提示排除其他因素影響外，考慮可能與利福平對免疫抑制劑血藥濃度的影響有關[6]。筆者在后期臨床治療中，繼續原有標準抗結核藥物治療方案，僅調整免疫抑制劑用量，原發疾病病情均得到了有效控制，并且抗結核藥物治療效果滿意。筆者選取3例有代表性患者的診治過程，結合文獻復習進行綜合分析與探討。

臨床資料

例1患者，男，16歲。皮肌炎并發結核性膿胸。于2017年1月6日以“體檢中發現右側胸部病變15 d”為主訴收治沈陽市胸科醫院。體檢中胸部CT掃描示“右肺內條狀高密度灶，邊緣欠清晰，右側胸膜肥厚，可見包裹樣液體影”，PPD試驗強陽性，血清結核抗體陽性，初步診斷為“結核性膿胸”。患者無發熱，無咳嗽，偶咳極少量白痰，無明顯胸悶氣短。患者既往有皮肌炎病史1.5年，初始給予甲潑尼龍片(美卓樂，48 mg/d，頓服)、他克莫司膠囊(普樂可復，0.5 mg/次，2次/d，口服)，1個月后肌酸肌酶(CK)恢復正常后逐漸減量，入院時以甲潑尼龍(4 mg/d，頓服)、他克莫司膠囊(0.5 mg/次，2次/d，口服)維持治療。

入院后實驗室檢查：肌酸激酶(CK) 247 U/L(參考值50～310 U/L)，肌酸激酶同工酶(CK-MB)23 U/L(參考值0～24 U/L)，皮肌炎病情穩定；結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)陽性，血紅細胞沉降率(ESR)51 mm/1 h，診斷為“包裹性胸腔積液，結核病可能性大”。予以利福平(0.45 g/次，1次/d，口服)、異煙肼(0.3 g/次，1次/d，口服)、乙胺丁醇(0.75 g/次，1次/d，口服)、吡嗪酰胺(0.5 g/次，3次/d，口服)進行診斷性抗結核治療；2周后行胸膜纖維板剝脫術，術后病理報告：胸膜肉芽腫性炎伴纖維組織增生，考慮結核病。

出院后患者繼續按照原治療方案進行抗結核藥物治療(抗結核藥物治療5周時因血尿酸明顯升高而停用吡嗪酰胺)，1個月后出現雙側上臂肌肉酸痛。實驗室檢查：CK 388 U/L，CK-MB 31 U/L，考慮皮肌炎病情反復。隨后逐漸調整甲潑尼龍片及他克莫司膠囊劑量，并監測CK、CK-MB變化，當劑量調整至甲潑尼龍片16 mg/d (頓服)、他克莫司膠囊1 mg/次(2次/d，口服)時，CK及CK-MB實驗室復查均恢復正常。維持調整后劑量繼續口服，病情未反復。2018年1月停用抗結核藥物，同時免疫抑制劑也開始減量，監測CK、CK-MB變化，病情無反復。目前，患者采用甲潑尼龍片(6 mg/d，頓服)、他克莫司膠囊(0.5 mg/次，2次/d，口服)維持治療。

例2患者，男，55歲。腎移植并發椎體結核。2017年12月6日以“腰痛9個月，加重3周”為主訴收治我院。患者9個月前外傷后出現腰部疼痛，行走困難，在當地醫院行胸部直接數字化X線攝影(DR)檢查，示“胸12椎體壓縮性骨折”，對癥治療后癥狀緩解。3個月前在當地結核病醫院診斷為“浸潤性肺結核，結核性胸膜炎”，給予利福平(0.45 g/次，1次/d)、異煙肼(0.3 g/次，1次/d)、乙胺丁醇(0.75 g/次，1次/d)、吡嗪酰胺(0.5 g/次，3次/d)及莫西沙星片(400 mg/次，1次/d)口服，患者未堅持規律服藥。3周前腰痛加重，活動受限，無法站立，在吉林大學白求恩第一醫院就診，可疑胸椎12椎體結核，為進一步診治就診于我院。既往患者有2型糖尿病病史20年，皮下注射胰島素治療，血糖控制尚可，空腹血糖波動在5.1～7.4 mmol/L，餐后2 h血糖波動在 6.9～10.3 mmol/L；2年前因腎功能衰竭行同種異體腎移植手術，術后以潑尼松片(10 mg/d，頓服)、他克莫司膠囊(0.5 mg/次，2次/d，口服)、嗎替麥考酚脂片(驍悉；0.5 g/次，2次/d，口服)行抗排異治療。腎功能及尿常規復查均持續正常。

入院后尿常規檢查：白細胞計數(WBC)3個/μl、紅細胞計數(RBC)1個/μl、尿蛋白陰性。腎功能檢查：尿素氮(BUN)5.02 mmol/L (參考值3.10～8.00 mmol/L)、肌酐(Scr)89.1 μmol/L(參考值57.0～97.0 μmol/L)，移植腎功能正常。糖化血紅蛋白6.1 g/L，ESR 39 mm/1 h，C反應蛋白(CRP)98.10 mg/L，T-SPOT.TB陽性，結核抗體陽性。胸椎三維CT掃描，顯示“胸11～12椎體內見不規則骨質破壞區，病灶邊緣骨質輕度增生硬化，骨密度增高，周圍軟組織腫脹，并見囊狀低密度灶”，診斷為“胸11、12椎體結核”。予以口服帕司煙肼(0.3 g/次，3次/d)、利福平(0.45 g/次，1次/d)、乙胺丁醇(0.75 g/次，1次/d)、莫西沙星(0.4 g/次，1次/d)行抗結核藥物治療。12月25日實驗室檢查，尿蛋白為“±”，BUN 3.30 mmol/L、Scr 109.1 μmol/L；與移植科醫生溝通后，調整口服他克莫司膠囊劑量至1.0 mg/次，2次/d，Scr仍緩慢升高。

在抗結核藥物治療的同時，2018年1月4日對患者實施全麻下椎弓根釘內固定術，1月5日復查Scr，為137 μmol/L，考慮為手術全麻及應激作用的影響，免疫抑制劑劑量未再調整；1月6日行Scr復查，為 116 μmol/L；1月8日尿蛋白復查，結果轉陰；1月10日行Scr復查，為 100.6 μmol/L；1月17日患者轉回當地醫院繼續抗結核藥物治療。3月20日患者來我院復查，Scr 為84 μmol/L，尿蛋白檢測為陰性，椎體結核治療效果良好。

例3患者，女，45歲。特發性膜性腎病(成人腎病綜合征中常見的病理類型)并發肺結核。2017年3月15日以“咳嗽、發熱3 d”為主訴收治我院。入院前3 d患者無明顯誘因出現咳嗽、咳少量白痰，無痰中帶血及咯血；發熱，體溫最高達38.6 ℃，以午后為主；伴深吸氣時胸痛；胸部CT掃描，示“右肺上葉斑片及條索狀影”；PPD試驗陽性，以疑似“肺結核”入院。患者4個月前因大量蛋白尿及全身水腫，腎組織活檢診斷為“特發性膜性腎病”；隨即給予潑尼松片60 mg/d 頓服，以及環磷酰胺注射液1.0 g/次，每月1次靜脈滴注。3個月后復查，尿蛋白轉陰；故將潑尼松片劑量逐漸減小，入我院時減至40 mg/d頓服。

入院后尿常規檢查：WBC 14個/μl、RBC 4個/μl、尿蛋白陰性；腎功能檢查：BUN 4.82 mmol/L、Scr 63.4 μmol/L，腎病綜合征病情穩定；實驗室檢查：血清結核抗體陰性，ESR 32 mm/1 h，CRP 68.50 mg/L，T-SPOT.TB陽性，痰GeneXpert MTB/RIF檢測陽性，對利福平敏感，確診為肺結核。隨即進行抗結核藥物治療，予以利福平(0.45 g/次，1次/d)、異煙肼(0.3 g/次，1次/d)、乙胺丁醇(0.75 g/次，1次/d)、吡嗪酰胺(0.5 g/次，3次/d)口服。

抗結核治療1個月后，尿常規復查：蛋白“++”，24 h尿蛋白定量2.6 g；血清抗磷脂酶A2受體(PLA2R)滴度1∶320，考慮膜性腎病復發。詢問患者得知，患者按照當地醫院腎內科醫生醫囑已將潑尼松片劑量減至20 mg/d頓服(每周減5 mg)；故重新調整潑尼松片劑量至50 mg/d頓服。8周后復查，尿蛋白“+”，24 h尿蛋白定量 0.81～1.15 g；故予以潑尼松片開始緩慢減小劑量，在監測尿蛋白變化情況下，每2～3周減5 mg，減至20 mg/d頓服后維持治療，在抗結核藥物治療結束后減量至10 mg/d頓服；環磷酰胺注射液1.0 g/次，每月1次靜脈滴注，總量達10 g后停用。目前，患者24 h尿蛋白定量穩定在1.0 g左右，特發性膜性腎病病情“部分緩解”。

文獻復習與討論

應用免疫抑制劑治療的人群由于免疫功能低下，在抗免疫治療過程中極易激活潛伏性結核感染成為活動性結核病，或感染結核分枝桿菌。目前的標準抗結核化療方案多含有利福平、異煙肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺。研究表明，乙胺丁醇已經證實與免疫抑制劑沒有相互作用[7]；異煙肼雖然對細胞色素P450酶系(CYP)具有抑制和誘導的雙向作用，但對CYP中的3A4酶為抑制作用[8]，而免疫抑制劑中的鈣調磷酸酶抑制劑和糖皮質激素是CYP3 A4酶的底物，因此不會導致免疫抑制劑血藥濃度降低；當異煙肼與潑尼松龍等糖皮質激素聯用時，反而增加異煙肼在肝內的代謝及排泄，導致異煙肼血藥濃度減低[9]；參照藥品說明書可知，吡嗪酰胺在藥理作用上可能會導致環孢素A血藥濃度降低，但本組例1和例2患者在出現原發病病情加重時均未應用吡嗪酰胺；利福平是一種很強的微粒體酶誘導物，能加快多種藥物(包括免疫抑制劑)的代謝，降低其他藥物的血藥濃度。綜上分析，本組3例患者出現原發病病情加重或復發與聯用利福平的相關性最大，并在臨床實踐中得到證實。

一、免疫抑制劑及其種類

免疫抑制劑系指可通過影響人體的免疫應答和免疫病理反應而非特異性抑制人體的免疫功能，或干擾核酸的代謝，促使DNA、RNA和蛋白質合成障礙，或直接抑制淋巴細胞，破壞抗體形成的藥物。主要包含8類藥物[10-13]：(1)糖皮質激素：是最常應用的免疫抑制劑，有抗炎、抗過敏、免疫抑制等作用，如潑尼松、甲潑尼龍等，本組3例患者均應用此類藥物；(2)鈣調磷酸酶抑制劑：是目前除糖皮質激素外使用最廣泛的免疫抑制劑，可阻止T細胞信號轉導中白細胞介素2的轉錄，并刺激B細胞，調節自然殺傷(NK)細胞和細胞毒性T細胞，從而減少移植物免疫排斥的發生，如他克莫司和環孢素A；(3)烷化劑：免疫抑制作用強大，對體液免疫抑制更為明顯，對淋巴組織有較高的選擇抑制作用，常用于腎病綜合征，如環磷酰胺、苯丁酸氯芥；(4)抗代謝藥物：均通過抑制DNA的合成抑制淋巴細胞的增殖(尤其是T淋巴細胞)，具有嘌呤拮抗作用，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸脂(嗎替麥考酚酯)等；(5)核苷酸還原酶或酪氨酸激酶抑制劑：通過抑制核苷酸還原酶或酪氨酸激酶選擇性抑制DNA合成，對RNA蛋白質合成無影響，如羥基脲、來氟米特；(6)哺乳動物雷帕霉素靶分子抑制劑：可抑制T細胞活性及T細胞輔助細胞依賴型B細胞的增生作用，抑制干擾素、白三烯、5-羥色胺等多種細胞因子的表達，如西羅莫司、依維莫司；(7)單克隆抗體：主要用于器官移植圍手術期的誘導治療，可預防急性排斥反應以及激素抵抗型排斥反應，如利妥昔單抗、依庫珠單抗等；(8)中藥類免疫抑制劑：有強力抗炎作用，并能抑制體液免疫和細胞免疫，如雷公藤多苷、白芍總苷等。

二、利福平藥物代謝動力學及其發生藥物相互作用的機制

利福平是目前常用的一線抗結核藥物，屬脂溶性藥物，不能被血液透析和腹膜透析清除，主要經膽和腸道排泄，腎功能衰竭和透析患者及器官移植受體服用利福平均不需要調整劑量[14]。研究表明，利福平所引起的藥物相互作用中，藥物轉運體和CYP起著重要的作用[6]。

1.利福平對藥物轉運體中的P-糖蛋白(P-gP)和多藥耐藥相關蛋白2(MRP2)存在誘導作用。P-gP是一種能量依賴性藥物外向轉運泵，可將細胞內的藥物泵出胞外，降低細胞內的藥物濃度，從而減少藥物的吸收。MRP2可能是通過直接的腸分泌從體循環中排出藥物，限制藥物的吸收。

2.利福平對CYP3A4等體內藥物代謝酶存在誘導效果，在培養的人肝細胞中，利福平可增加超過50倍的CYP3A4。

3.利福平對CYP3A4和P-gP的誘導還可發揮協同作用，即未被CYP3A4代謝藥物分子由P-gP泵到腸腔后又跨膜吸收而進一步被酶代謝，最終使藥物分子接觸代謝酶CYP3A4的機會大大增加，促進了藥物的腸道代謝。

三、利福平與免疫抑制劑相互作用

由于免疫抑制劑中的鈣調磷酸酶抑制劑和糖皮質激素是CYP3A4酶的底物，而利福平是CYP3A4系統的強誘導劑，故可使上述藥物代謝增強、半衰期縮短、血藥濃度降低、藥效降低[15-16]，導致移植器官出現急性排異反應或者原有疾病加重。有報道表明，利福平能加快血漿中糖皮質激素的清除率達45%，減少組織中藥物濃度達66%[17]。張鋮和錢葉勇[18]的研究顯示，91例腎移植并發結核病的患者在接受利福平抗結核治療后他克莫司和環孢素A 血藥濃度降低的幅度分別為(4.9±2.5) ng/ml和(91.4±39.5) ng/ml；有10例患者出現了急性排斥反應，排斥反應的發生率為11.0%。文獻[17]報道的4例大皰性類天皰瘡并發結核感染患者，早期均應用糖皮質激素治療，然而在加用含利福平方案進行抗結核藥物治療后均出現原發病癥狀加重，一般出現在服用利福平3～4 d后，且原有糖皮質激素治療劑量無效，需加大劑量，3例患者在停用利福平后天皰瘡明顯好轉， 1例患者由于早期病情未能及時控制，水皰數量較多，在停用利福平后仍需糖皮質激素加量治療。

加用利福平后免疫抑制劑藥物濃度降低的發生率文獻報道不一，中國臺灣學者Chou等[19]報告為100%，張谞豐等[7]報告為41.86%。因此，使用免疫抑制劑患者在抗結核藥物治療中是否運用含利福平的抗結核治療方案目前仍有爭論。國外學者認為，利福平能降低鈣調磷酸酶抑制劑濃度，增加糖皮質激素用量，移植排異反應風險增加或原發病加重[20-21]，國內也有學者嘗試對腎移植術后結核病患者采用去利福平的抗結核治療方案[22]，雖取得了一定效果，但相關研究較少，且樣本量小，尚缺乏有力的循證醫學證據。鑒于我國結核病診治的國情，許多研究表明不含利福平的方案會明顯減弱抗結核藥物治療的效果，加劇結核分枝桿菌的耐藥及復發，因此仍建議利福平作為首選抗結核藥物[23]。故本組3例患者均使用含利福平的抗結核治療方案。

四、提高免疫抑制劑血藥濃度的藥物及免疫抑制劑劑量調整

針對聯合利福平抗結核藥物治療導致免疫抑制劑血藥濃度的下降，目前多采用加用升高濃度的藥物和調節免疫抑制劑劑量等方法。

1.升高鈣調磷酸酶抑制劑血藥濃度的用藥：文獻[3]報道，使用免疫抑制劑的患者接受利福平治療并同時使用五酯片可以幫助提高鈣調磷酸酶抑制劑的血藥濃度。多項研究證實，五酯片(或膠囊)能抑制細胞色素CYP3A4/3A5酶對鈣調磷酸酶抑制劑的代謝，以及腸道P-gP的轉運功能，從而起到提升鈣調磷酸酶抑制劑血藥濃度，增加鈣調磷酸酶抑制劑口服生物利用度的作用[23-25]。聶峰等[26]的研究發現，腎移植術后口服他克莫司抗排斥治療的患者聯用五酯片后，治療組他克莫司的口服劑量(2 mg)較未聯用五酯片的對照組明顯減少(4 mg)，而兩組他克莫司的血藥濃度分別為(5.5±0.8) ng/ml和(5.9±1.0) ng/ml，腎小球濾過率分別為(69.3±7.8) ml/(min·1.73 m2)和(71.2±9.4) ml/(min·1.73 m2)，兩組間差異無統計學意義。劉永光等[27]給42例腎移植后口服環孢素A抗排斥反應的患者服用五酯膠囊，早晚各2粒，服用前后比較移植腎功能穩定， 環孢素A使用劑量減少至原來的2/3～1/2[原來環孢素A劑量為(5.7±1.5) mg·kg-1·d-1，現在環孢素A劑量為 (2.6±0.7) mg·kg-1·d-1]仍能達到治療目標濃度。吳笑春和李罄[28]報道，在健康受試者中他克莫司與五酯膠囊(早晚各3粒)合用后他克莫司的總清除率下降了49%，濃度提高了2～3倍。綜上所述，對于使用免疫抑制劑并發結核感染的患者，五酯片或五脂膠囊可作為抗結核藥物治療的輔助用藥，不僅具有保肝作用，保證含利福平的標準治療方案的療效和安全性，還能維持鈣調磷酸酶抑制劑的血藥濃度穩定，并減輕患者的經濟負擔，值得臨床推廣應用。本組例1和例2患者均使用鈣調磷酸酶抑制劑治療，在出現原發病病情復發后開始加用五脂片輔助治療。

2.免疫抑制劑劑量調整：對于利福平和糖皮質激素相互作用的研究國內外文獻均罕見報道。1993年Lee等[29]的研究表明，利福平對糖皮質激素代謝的影響隨時間而呈動態變化，在加用利福平5 d內可達到最大效應的1/2，第14天可達到最大效應，因此提出如果給予潑尼松龍治療的同時給予利福平，應在加用利福平的5 d內將潑尼松龍劑量調整到原劑量的1.5倍，在2周時調整為原劑量的2倍；在停用利福平5 d后，潑尼松龍減量至最高劑量的0.75，2周時減量至最高劑量的0.5。多數文獻報道，鈣調磷酸酶抑制劑與利福平合用時，鈣調磷酸酶抑制劑的劑量需增加1.5～3倍才可維持有效的血藥濃度[15, 30-32]。但是不同的結果也有報道，文獻[19]中10例心臟移植受體聯用利福平后將環孢素A或他克莫司劑量提高3～5倍后方可保持有效的治療濃度。王營等[33]報道3例肝移植受體聯用利福平抗結核治療后，出現免疫抑制劑血藥濃度下降，予以停用霉酚酸脂并減少他克莫司劑量，加用甘草酸二銨腸溶膠囊200 mg/d保肝治療，移植肝功能穩定，停用抗結核藥物后恢復原有免疫抑制劑用藥及用量，治療穩定。

本組例1在抗結核藥物治療后出現皮肌炎病情加重，將甲潑尼龍劑量增加至原劑量的4倍，他克莫司劑量增加至原劑量的2倍，皮肌炎病情得到控制；例2為器官移植患者，抗結核藥物治療后出現移植腎功能下降，將他克莫司劑量調整至原劑量的2倍后腎功能恢復正常；例3為腎病綜合征患者，糖皮質激素治療有效，在抗結核藥物治療后按照常規療程減少糖皮質激素用量后導致腎病綜合征復發，調整糖皮質激素至初始治療劑量并緩慢減量，腎病綜合征部分緩解。以往很多臨床醫生認為，在使用免疫抑制劑治療的同時進行抗結核藥物治療，可能會導致抗結核藥物治療的效果不好，而且錯誤的減少免疫抑制劑劑量，往往也會導致患者的原發病復發或加重。本組3例患者均按照規律、適量、聯合、全程的原則進行抗結核藥物治療，結核病治療效果佳；原發病在調整免疫抑制劑劑量后也均得到緩解，證實在使用含利福平方案的抗結核治療時適當增加免疫抑制劑劑量可以有效控制原發疾病的復發或加重。

五、利福霉素類藥物對免疫抑制劑的影響

除利福平外，臨床常用的利福霉素類抗結核藥物還有利福噴丁及利福布汀。利福噴丁為半合成廣譜殺菌劑，最低抑菌濃度比利福平強2～10倍，腎功能衰竭和透析患者也不需要調整藥物劑量[14]。趙冠人等[34]進行Meta分析顯示，利福噴丁在痰菌陰轉、空洞閉合及藥物不良反應等方面與利福平相比具有明顯的優勢。利福布汀為殺菌劑，在腎小球濾過率<30 ml/(min·1.73 m2)的患者中應減少用量，目前多用于耐藥結核病并發艾滋病的情況[35]。

3種利福霉素類抗結核藥均存在肝微粒體酶誘導作用，加快免疫抑制劑的代謝，降低免疫抑制劑血藥濃度，其誘導作用最強是利福平，其次是利福噴丁，最弱是利福布汀[31]。文獻[18]對利福平和利福噴丁引起不同免疫抑制劑血藥濃度變化的影響進行了比較，結果顯示兩藥均可使他克莫司和環孢素A血藥濃度下降，但是血藥濃度變化差異無統計學意義。Hickey等[36]研究發現，器官移植受體聯用利福平后為了維持有效的鈣調磷酸酶抑制劑藥物濃度，需將鈣調磷酸酶抑制劑劑量提高3.8倍，而使用利福布汀的患者鈣調磷酸酶抑制劑劑量只提高2.5倍，因此推薦對利福平不耐受的患者改用利福布汀。

六、小結

免疫抑制劑主要包含糖皮質激素、鈣調磷酸酶抑制劑、烷化劑、抗代謝劑、中藥等，由于鈣調磷酸酶抑制劑和糖皮質激素是CYP3A4酶的底物，而利福平對CYP3A4等體內藥物代謝酶存在誘導效果，因此這兩類藥物的血藥濃度受利福霉素類抗結核藥物的影響最大。使用免疫抑制劑并發結核病的患者加用含利福平方案進行抗結核藥物治療，雖然會導致鈣調磷酸酶抑制劑和糖皮質激素藥效降低，筆者仍建議利福平作為抗結核治療方案中的首選藥物，可將鈣調磷酸酶抑制劑的劑量調整至原劑量的1.5～3.0倍、糖皮質激素劑量調整至原劑量的2倍，抗結核藥物停用后免疫抑制劑可減量至初始劑量；如果有條件，建議監測免疫抑制劑的血藥濃度，做到個體化用藥；同時加用五酯片或五脂膠囊，不僅具有保肝作用，保證含利福平的標準治療方案的療效和安全性，還能維持鈣調磷酸酶抑制劑的血藥濃度穩定，減少鈣調磷酸酶抑制劑的劑量，防止原發病復發，具有良好的經濟效益。