腦側(cè)支循環(huán)在缺血性卒中的研究進(jìn)展

張俊芳，張雨蕾，尹肖睿，吳云成

腦側(cè)支循環(huán)是指當(dāng)傳統(tǒng)動(dòng)脈供應(yīng)途徑出現(xiàn)問(wèn)題（狹窄或閉塞等）時(shí)，能夠代償提供血流供應(yīng)腦組織的動(dòng)脈途徑。雖然三級(jí)側(cè)支循環(huán)不是由特定（固定的）的動(dòng)脈叢發(fā)出，但在維持腦血流灌注上相當(dāng)重要[1]。傳統(tǒng)的影像學(xué)方法只能觀(guān)察到一級(jí)和二級(jí)側(cè)支循環(huán)情況，對(duì)三級(jí)側(cè)支循環(huán)的評(píng)估，需進(jìn)一步的灌注成像輔助觀(guān)察[2]。

1 腦側(cè)支灌注的病理生理學(xué)

20世紀(jì)80年代，Tom Skyh?j Olsen等[3]提出了缺血半暗帶的概念，是指圍繞急性腦梗死區(qū)域周?chē)墓δ苁軗p，但由于側(cè)支灌注存在而仍存活的腦組織。腦的側(cè)支循環(huán)供應(yīng)是血流動(dòng)力學(xué)過(guò)程，包括多個(gè)環(huán)節(jié)。在大血管通暢情況下，由于灌注壓的存在，血流方向呈順行性，由近端流向遠(yuǎn)端；當(dāng)大血管狹窄或閉塞時(shí)，首先會(huì)引起組織低灌注，導(dǎo)致血流壓力梯度發(fā)生改變以及反射性血管擴(kuò)張，一級(jí)側(cè)支循環(huán)血流方向也發(fā)生改變——順行性的血流改變?yōu)槟嫘行怨嘧ⅲ磦?cè)支灌注[4]。

有研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死的進(jìn)展速度與大動(dòng)脈狹窄程度并不成正比。例如，同樣頸內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄的患者，其中一部分可能因?yàn)橛谐渥愕膫?cè)支循環(huán)而獲得較好的預(yù)后。另外，軟腦膜側(cè)支循環(huán)的血液供應(yīng)是短暫的，其是否可以持續(xù)有效難以預(yù)測(cè)，部分患者發(fā)病時(shí)側(cè)支灌注能較快建立，但之后出現(xiàn)側(cè)支灌注撤退的情況，這有可能是這部分患者癥狀波動(dòng)的原因[5-6]。

側(cè)支循環(huán)對(duì)急性缺血性卒中的作用機(jī)制主要包括：改善缺血組織的灌注，延長(zhǎng)缺血組織的存活時(shí)間，從而延長(zhǎng)治療時(shí)間窗；增加血管再通的概率，良好的側(cè)支循環(huán)能使內(nèi)源性及外源性的溶栓物質(zhì)到達(dá)遠(yuǎn)段栓子的部位，產(chǎn)生作用；減輕再灌注損傷[5-7]。

Heitor C.Alves等[8]對(duì)側(cè)支循環(huán)與栓子特征進(jìn)行分析，其中栓子特征主要用栓子負(fù)荷和栓子滲透性表示，結(jié)果表明良好的側(cè)支循環(huán)與較輕的栓子負(fù)荷及較高的栓子滲透性相關(guān)。其中，較輕的栓子負(fù)荷意味著栓子累及血管部位較小，血流可以通過(guò)Willis環(huán)及遠(yuǎn)端小分支逆行代償；而栓子滲透性越高，血流可以順行通過(guò)閉塞部位維持血液供應(yīng)。

Beisi Jiang等[9]回顧性分析血壓與腦側(cè)支循環(huán)的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，血壓增高與腦側(cè)支循環(huán)改善有相關(guān)性，但是仍需研究明確其相關(guān)性，并進(jìn)一步對(duì)臨床缺血性卒中患者的急性期血壓控制提出指導(dǎo)意見(jiàn)。

2 影響腦側(cè)支循環(huán)建立的危險(xiǎn)因素

確定影響腦側(cè)支循環(huán)建立的危險(xiǎn)因素，有助于指導(dǎo)臨床治療及進(jìn)一步研究改善腦側(cè)支循環(huán)的方法。Bijoy K.Menon等[10]發(fā)現(xiàn)對(duì)于急性缺血性卒中患者，代謝綜合征、高尿酸血癥和高齡是較差的軟腦膜側(cè)支循環(huán)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中，代謝綜合征患者存在胰島素抵抗、血管內(nèi)皮功能障礙、循環(huán)脂聯(lián)素的減少以及纖溶酶原激活劑抑制劑高表達(dá)的情況，可能引起血管重塑受損，從而導(dǎo)致微血管稀疏且腦動(dòng)脈直徑縮小；高尿酸血癥會(huì)造成血管內(nèi)皮損傷，引起動(dòng)脈硬化，影響軟腦膜動(dòng)脈的擴(kuò)張能力。另外，內(nèi)源性一氧化氮合成是維持腦側(cè)支循環(huán)的重要因素之一，衰老過(guò)程中該通路受損，是腦側(cè)支循環(huán)數(shù)量和直徑下降、血管扭曲的原因之一[11]。

3 側(cè)支循環(huán)的分子機(jī)制

腦側(cè)支循環(huán)的分子機(jī)制目前仍未完全明確。腦側(cè)支循環(huán)建立分為兩種情況，其中一種為當(dāng)?shù)凸嘧⒊霈F(xiàn)時(shí)，壓力梯度的改變導(dǎo)致一些原先存在但不開(kāi)放的微血管開(kāi)放，為早期側(cè)支循環(huán)的主要組成部分；另一種則為在缺血缺氧的刺激下，新生側(cè)支循環(huán)血管的建立和成熟過(guò)程，為后期側(cè)支循環(huán)的構(gòu)成部分[12]。腦側(cè)支循環(huán)的分子機(jī)制十分復(fù)雜，其中旁分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信號(hào)通路可能發(fā)揮重要作用[13]。最近研究發(fā)現(xiàn)，氯離子通道蛋白參與VEGF信號(hào)通路中腦側(cè)支循環(huán)建立后成熟的過(guò)程[14]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病模型小鼠中，由于抑制了腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）的作用，低灌注時(shí)可導(dǎo)致病灶側(cè)軟腦膜側(cè)支循環(huán)建立受損[15]。還需進(jìn)一步研究探索分子機(jī)制，為治療提供新靶點(diǎn)。

4 腦側(cè)支循環(huán)與再灌注的關(guān)系

腦側(cè)支循環(huán)與再灌注的關(guān)系與病程時(shí)相有關(guān)。當(dāng)顱內(nèi)動(dòng)脈近端閉塞時(shí)，存在較大比例的缺血半暗帶是獲得較好預(yù)后的先決條件，進(jìn)一步的預(yù)后改善則需要良好的腦側(cè)支循環(huán)支持。腦側(cè)支循環(huán)狀態(tài)不僅影響缺血半暗帶獲得再灌注的可能性，也與發(fā)病時(shí)的梗死核心區(qū)大小相關(guān)。好的腦側(cè)支循環(huán)可以維持缺血半暗帶直到發(fā)生再灌注，同時(shí)限制梗死核心區(qū)的擴(kuò)大；差的腦側(cè)支循環(huán)不僅與發(fā)病時(shí)較大的梗死核心區(qū)有關(guān)，也與梗死核心區(qū)進(jìn)一步迅速擴(kuò)大有關(guān)。

在發(fā)病早期，腦側(cè)支循環(huán)和再灌注是協(xié)同作用，腦側(cè)支循環(huán)可以促進(jìn)再灌注。對(duì)于接受溶栓治療的患者，較好的腦側(cè)支循環(huán)一方面可以維持部分灌注，還可以協(xié)助運(yùn)輸溶栓物質(zhì)至動(dòng)脈堵塞的部位，限制梗死面積進(jìn)一步擴(kuò)大[16]。

除上述延遲再灌注對(duì)缺血性卒中患者預(yù)后不利外，延遲招募的腦側(cè)支循環(huán)造成的影響也類(lèi)似。可能機(jī)制是缺血區(qū)域血管過(guò)度擴(kuò)張引起腦側(cè)支循環(huán)招募造成類(lèi)似盜血的現(xiàn)象，導(dǎo)致梗死核心區(qū)域擴(kuò)大；自我調(diào)節(jié)功能受損，過(guò)度灌注引起出血概率增高[6]。

5 側(cè)支循環(huán)評(píng)估的影像學(xué)進(jìn)展

5.1 計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影和灌注成像 目前臨床開(kāi)展最常見(jiàn)的評(píng)估側(cè)支循環(huán)的影像方法主要為計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA)和計(jì)算機(jī)斷層掃描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）。傳統(tǒng)CTA作為評(píng)估側(cè)支循環(huán)方法之一，運(yùn)用較廣，但也存在不足，因此越來(lái)越多的新的影像學(xué)方法涌現(xiàn)出來(lái)[17]。CTP不僅可以顯示腦側(cè)支循環(huán)的總體情況，還可以量化腦側(cè)支灌注情況。Juan F Arenillas等[18]認(rèn)為計(jì)算CTP低灌注區(qū)的平均相對(duì)腦血流體積（relative cerebral blood volume，rCBV）和低灌注指數(shù)比（hypoperfusion index ratio，HIR）可以有效判斷腦側(cè)支循環(huán)情況。低HIR和高rCBV代表著腦側(cè)支循環(huán)良好。其中，HIR主要評(píng)估動(dòng)脈期的側(cè)支血流，rCBV則反應(yīng)靜脈流出能力。這也進(jìn)一步提示，靜脈側(cè)支循環(huán)能力對(duì)于急性缺血性卒中患者的預(yù)后也有重要影響。之前的研究主要集中于對(duì)動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)研究，低估了靜脈側(cè)支循環(huán)的重要性，需要加大針對(duì)靜脈側(cè)支循環(huán)的研究力度。也有研究提出動(dòng)靜脈側(cè)支循環(huán)相結(jié)合評(píng)估能更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者預(yù)后[19]，需要進(jìn)一步研究進(jìn)行驗(yàn)證。另外，多模式CT結(jié)合了CTA評(píng)估Willis環(huán)血管的解剖結(jié)構(gòu)及管腔狹窄情況以及CTP對(duì)二級(jí)、三級(jí)側(cè)支循環(huán)的評(píng)估，能更準(zhǔn)確地評(píng)估腦側(cè)支循環(huán)狀態(tài)[20]。

5.2 磁共振灌注成像 磁共振灌注成像（magnetic resonance perfusion，MRP）包括動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)（dynamic susceptibility contrast，DSC）、動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）和血氧飽和度水平依賴(lài)（blood oxygenation level dependent，BOLD）的灌注成像技術(shù)，目前應(yīng)用較廣泛的為前兩種。DSC需要注射造影劑，而ASL則是通過(guò)標(biāo)記內(nèi)源性血清質(zhì)子成像，是無(wú)創(chuàng)、無(wú)對(duì)比劑的灌注成像技術(shù)[21]，ASL相比DSC敏感性高而特異性低[22-23]。ASL的延遲標(biāo)記技術(shù)可以將缺血事件發(fā)生時(shí)早期和遲達(dá)的血流區(qū)分開(kāi)，其中早期到達(dá)的血流為順行性血流，即通過(guò)狹窄血管的血流，而遲達(dá)的血流為腦側(cè)支循環(huán)血流。對(duì)于顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的患者，順行性血流占血液供應(yīng)的主要部分（＞80%），因此早期順行性血流是決定預(yù)后的最主要因素。對(duì)于具有相同早期順行性血流的患者而言，其遲達(dá)的腦側(cè)支循環(huán)血流尤為重要，不僅能影響患者預(yù)后，也能在血管再通治療之前評(píng)價(jià)出血風(fēng)險(xiǎn)[24]。而MRP的缺點(diǎn)有成像時(shí)間長(zhǎng)，易因患者活動(dòng)而造成偽影，成像后的數(shù)據(jù)處理耗時(shí)。

5.3 動(dòng)態(tài)CTA 傳統(tǒng)CTA起初設(shè)定程序目的為采集動(dòng)脈相增強(qiáng)的峰值，多用于發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈閉塞、狹窄及動(dòng)脈瘤的目的。通過(guò)該程序所采集的腦側(cè)支循環(huán)情況具有偏移，很多延遲充盈的血管不能顯示，然而這些延遲充盈的血管往往也對(duì)較好的預(yù)后有影響。因此增加采集圖像的多個(gè)時(shí)相是有必要的。

動(dòng)態(tài)CTA分為3個(gè)時(shí)相：動(dòng)脈期、動(dòng)靜脈期和靜脈期，其中動(dòng)靜脈期時(shí)的信號(hào)減弱區(qū)所計(jì)算出的面積與最終梗死面積最符合，也最有預(yù)測(cè)價(jià)值。研究證明，測(cè)量影像中信號(hào)減低區(qū)相比傳統(tǒng)的腦側(cè)支循環(huán)量表評(píng)分方法更能預(yù)測(cè)患者最終的腦梗死面積及預(yù)后。另外，相比動(dòng)靜脈相，靜脈相所得數(shù)據(jù)高估了側(cè)支循環(huán)情況，因此也與實(shí)際腦梗死面積不一致[17]。

5.4 多時(shí)相CTA 動(dòng)態(tài)CTA是通過(guò)CTP的影像處理和分析得出的擬多時(shí)相CTA結(jié)果，比較耗時(shí)。而多時(shí)相CTA是在傳統(tǒng)CTA（動(dòng)脈相從主動(dòng)脈弓向上掃至顱頂）基礎(chǔ)上，新增加兩個(gè)時(shí)相，在中期靜脈相和后期靜脈相再進(jìn)行兩次圖像采集（從顱底至顱頂）。它根據(jù)軟腦膜血管內(nèi)的造影劑廓清情況、軟腦膜血管患側(cè)和健側(cè)強(qiáng)化程度的對(duì)比、軟腦膜血管相對(duì)于健側(cè)強(qiáng)化峰值的延遲來(lái)對(duì)腦側(cè)支循環(huán)進(jìn)行分級(jí)評(píng)估，通過(guò)相關(guān)軟件的快速處理分析，得到臨床治療前腦側(cè)支循環(huán)的詳細(xì)情況，因此多時(shí)相CTA是一項(xiàng)快速、有效地評(píng)估腦側(cè)支循環(huán)的工具，且具有較好的評(píng)估者間信度，有助于臨床決策和預(yù)測(cè)臨床預(yù)后[25]。

與由CTP算法得出的動(dòng)態(tài)CTA相比，多時(shí)相CTA獲取數(shù)據(jù)更直接，避免了后期的數(shù)據(jù)處理。相比傳統(tǒng)CTA（單時(shí)相），多時(shí)相CTA提供更豐富的信息評(píng)估腦側(cè)支循環(huán)，可以分辨延遲充盈的血管是延遲一個(gè)時(shí)相還是延遲了兩個(gè)時(shí)相，能更加清晰地評(píng)估腦側(cè)支循環(huán)的情況[25]。

5.5 動(dòng)態(tài)MRA 磁共振影像中，MRA是靜態(tài)的，雖然可以獲得Willis環(huán)的詳細(xì)信息，但不能顯示軟腦膜側(cè)支循環(huán)；MRP可以獲得灌注信息，側(cè)面反映側(cè)支循環(huán)，但不能提供血管閉塞部位或側(cè)支循環(huán)主要血流方向等解剖信息。動(dòng)態(tài)MRA（dynamic MRA，dMRA）則為快速有效的評(píng)估大腦血流動(dòng)力學(xué)和腦側(cè)支循環(huán)的方法，相比MRA可以觀(guān)察到更多的血管不完全閉塞病灶，還可以觀(guān)察血流方向。dMRA與動(dòng)態(tài)CTA相似，通過(guò)注射造影劑觀(guān)察血流動(dòng)力學(xué)變化，能在90 s內(nèi)獲取血流動(dòng)力學(xué)信息，只需簡(jiǎn)單算法、不需要復(fù)雜的數(shù)據(jù)處理且具有非創(chuàng)傷性及有較好的評(píng)估者間可靠性等優(yōu)勢(shì)[26]。

6 腦側(cè)支循環(huán)在臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展

腦側(cè)支循環(huán)評(píng)估已被大量研究證實(shí)可以預(yù)測(cè)急性缺血性卒中患者的功能預(yù)后、死亡、出血轉(zhuǎn)化等情況，但其臨床應(yīng)用不止于此[27]。腦側(cè)支循環(huán)評(píng)估對(duì)于急性缺血性卒中患者的轉(zhuǎn)運(yùn)流程（評(píng)估患者是否由下級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)運(yùn)至有取栓資質(zhì)的醫(yī)院）也相當(dāng)重要，可以避免因缺少側(cè)支循環(huán)評(píng)估而導(dǎo)致的無(wú)效轉(zhuǎn)運(yùn)（即到達(dá)取栓中心之后發(fā)現(xiàn)患者不符合取栓指征）[28]。

“時(shí)間就是大腦，而腦側(cè)支循環(huán)決定梗死速度”，同樣發(fā)病時(shí)間、同樣梗死體積的患者，側(cè)支循環(huán)的好壞在很大程度上決定了梗死體積增長(zhǎng)的速度[29]。側(cè)支循環(huán)良好的患者，梗死體積增長(zhǎng)速度慢，治療預(yù)后優(yōu)于側(cè)支循環(huán)差的患者。也正是由于側(cè)支循環(huán)維持缺血區(qū)的灌注，使部分超過(guò)目前規(guī)定溶栓時(shí)間窗的患者存在超時(shí)間窗溶栓治療的價(jià)值。近期大型的針對(duì)缺血性卒中取栓治療的國(guó)際臨床試驗(yàn)均重視對(duì)缺血半暗帶及良好側(cè)支循環(huán)患者的選擇[30-31]。基于影像學(xué)評(píng)估的缺血性卒中血管內(nèi)治療試驗(yàn)（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3，DEFUSE 3）中部分超時(shí)間窗取栓患者的治療效果甚至優(yōu)于既往6 h內(nèi)取栓的效果，作者認(rèn)為原因在于患者側(cè)支循環(huán)良好及梗死速度慢，因而治療效果好[31]。

Smriti Agarwal等[32]近期研究圍繞發(fā)病6 h內(nèi)的前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞患者進(jìn)行CTA和CTP檢查，發(fā)現(xiàn)對(duì)于發(fā)病6 h內(nèi)的患者，發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)的患者腦側(cè)支循環(huán)情況更好，提示了側(cè)支循環(huán)情況與發(fā)病時(shí)間具有相關(guān)性。側(cè)支循環(huán)可能是隨著起病之后逐漸招募的過(guò)程，當(dāng)然也不排除側(cè)支循環(huán)好的患者由于病情比較輕而就醫(yī)時(shí)間延長(zhǎng)的現(xiàn)象[33]。因此，結(jié)果還有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。這一研究也再次說(shuō)明單純以發(fā)病時(shí)間作為缺血性卒中患者溶栓或者血管內(nèi)治療的時(shí)間窗有明顯局限性，目前急性缺血性卒中的研究均趨向于更加重視影像學(xué)對(duì)治療指征的評(píng)估。除上述試驗(yàn)外，以醒后卒中及發(fā)病時(shí)間不明的患者為研究對(duì)象的多項(xiàng)靜脈溶栓臨床試驗(yàn)也正在開(kāi)展中。腦側(cè)支循環(huán)的重要地位不僅被逐漸認(rèn)識(shí)，更進(jìn)一步提升。

7 改善腦側(cè)支循環(huán)的治療策略

改善側(cè)支循環(huán)具有巨大的潛在治療價(jià)值，Simone Beretta等[34]嘗試用去氧腎上腺素（升壓）、聚明膠肽（增加血容量）、乙酰唑胺（腦動(dòng)脈擴(kuò)張劑）、頭朝下傾斜15°（體位改變?cè)黾幽X部血流）等4種方法在急性缺血性卒中大鼠模型中觀(guān)察是否有改善腦側(cè)支循環(huán)的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些方法均有所作用，其中頭朝下傾斜15°效果最顯著。另外研究包括一氧化氮、白蛋白、TNF-α等在動(dòng)物模型中均有一定效果[15，35-36]。仍需進(jìn)一步研究為治療提供新策略。

綜上所述，目前對(duì)于缺血性卒中患者的研究主要集中于血管的再通治療以及低灌注與核心梗死不匹配，對(duì)患者腦側(cè)支循環(huán)狀態(tài)的評(píng)估以及探索改善腦側(cè)支循環(huán)的治療方法仍關(guān)注較少。越來(lái)越多的研究證實(shí)，腦側(cè)支循環(huán)在急性缺血性卒中臨床決策以及治療中具有潛在價(jià)值，需要研究提供更好的影像學(xué)評(píng)估指標(biāo)，準(zhǔn)確評(píng)估腦側(cè)支循環(huán)并指導(dǎo)臨床決策，另外也需要進(jìn)一步研究尋找改善腦側(cè)支循環(huán)的治療方法。

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