他汀在缺血性卒中一級預防中的作用

周沐科，郭毅佳，董書菊，何俐

卒中已成為我國居民的第一大死亡原因，嚴重影響居民的健康與生活質量[1]。目前，急性缺血性卒中最有效的藥物治療是超早期靜脈溶栓[2-3]，因其可顯著改善患者預后，被國內外腦血管病指南一致推薦。但由于治療時間窗有限和治療適應證的局限性[4]，僅有少部分患者能得到靜脈溶栓治療。卒中的預防重于治療，因此，健康、合理的生活方式以及規范、有效的預防措施，積極控制卒中危險因素才是降低卒中負擔的關鍵。

近年來的研究顯示，高脂血癥是缺血性卒中的獨立危險因素之一，血漿膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高與動脈粥樣硬化性心血管疾病（AtheroSclerotic CardioVascular Disease，ASCVD）的關系密不可分。如何通過血脂的管理來預防卒中，在缺血性卒中一級、二級預防指南中已有明確推薦。他汀類藥物是目前臨床降脂藥物中降低LDL-C作用較強、安全性和耐受性較好的藥物，已成為缺血性卒中預防的三大基石之一。本文對他汀在缺血性卒中一級預防中的研究進展進行綜述。

1 他汀在中、高危風險者中的卒中一級預防證據

他汀在卒中一級預防中的作用研究主要來源于一些大型的臨床試驗，這些試驗受試者大多是包括高血壓、糖尿病、高脂血癥及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等多種卒中危險因素的中、高危風險者。

1.1 高血壓患者的降脂治療 盎格魯-斯堪的納維亞心臟轉歸研究-降脂分支（Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm，ASCOT-LLA）是一項針對高血壓患者的降脂臨床試驗，在10 305例正常膽固醇水平的高血壓患者中使用阿托伐他汀10 mg/d治療3.1年，結果發現可減少致死和非致死性卒中27%，非致死性心肌梗死和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病死亡的聯合終點事件減少36%，所有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病事件減少29%[5]。但有一項對505例患者的回顧性登記研究[6]，旨在觀察缺血性卒中前使用血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensinconverting enzyme inhibitor，ACEI）類降壓藥聯合使用抗血小板和（或）他汀類藥物相比單獨使用ACEI類藥物，看其對卒中后功能結局是否有協同附加作用，結果發現不論單藥組還是聯合藥物組（ACEIvsACEI+抗血小板、ACEI+他汀、ACEI+抗血小板+他汀），對改善卒中后功能結局的作用無顯著差異，因此研究者認為在具有高血壓危險因素的患者中，選擇最佳降壓藥來預防卒中是最合理的[6]。

1.2 糖尿病患者的降脂治療 在糖尿病患者中，大多數研究結果表明無論患者是否存在血脂異常，他汀預防心腦血管事件均有效[7-9]。針對2型糖尿病患者服用阿托伐他汀預防心血管疾病的多中心、隨機、安慰劑對照試驗（primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study，CARDS）共納入2838例血漿膽固醇水平正常的2型糖尿病患者，隨機分為他汀治療組（阿托伐他汀，10 mg/d）和安慰劑組，治療2年因療效終點顯著提前終止治療，隨訪平均3.9年發現，低劑量阿托伐他汀顯著降低了糖尿病患者48%卒中風險[8]。

1.3 高脂血癥和代謝綜合征患者的降脂治療 日本輕中度高膽固醇處理一級預防研究（Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese，MEGA）是一項基于對無心腦血管疾病史的日本人群的臨床試驗，該研究納入了7832例輕中度膽固醇升高的人群，使用低劑量普伐他汀（10～20 mg/d）治療，發現可顯著降低30%～40%動脈粥樣硬化性心腦血管疾病事件[10]，在MEGA研究的后續分析中，研究者參照美國國家膽固醇教育計劃修訂標準對代謝綜合征的定義，對MEGA試驗中不伴有心腦血管疾病的代謝綜合征人群進行研究發現，使用低劑量的普伐他汀治療同樣獲益[11]。

1.4 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的降脂治療 一項針對穩定性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者開展的強化他汀預防心血管事件的新靶點治療研究（treating to new targets，TNT），分別使用阿托伐他汀80 mg/d與10 mg/d治療，平均隨訪4.9年，發現高劑量組終點事件缺血性卒中發生風險顯著降低[風險比（hazard ratio，HR）0.75，95%可信區間（confidence interval，CI）0.59～0.86，P=0.021]，且并未增加出血性卒中的風險[12]。一項納入10項隨機對照研究的薈萃分析結果認為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者高劑量強化他汀治療相比中等劑量他汀，顯著降低了致死性卒中和非致死性卒中的風險[13]。然而，基于中國急性冠脈綜合征患者的干預研究結果發現，中-高劑量（20～40 mg/d）阿托伐他汀治療和低劑量（10 mg/d）阿托伐他汀治療相比，盡管進一步降低6.4%的LDL-C水平，但對于復合終點事件（復合心腦血管事件）的預防無顯著差異（HR1.39，95%CI0.78～2.46，P=0.245）[14]。近期，觀察辛伐他汀/依折麥布改善結局事件的國際試驗[Improved Reduction of Outcomes:Vytorin（Ezetimibe/Simvastatin）Efficacy International Trial，IMPROVE-IT]公布了平均隨訪6年的研究結果，對急性冠脈綜合征或行血運重建術后患者使用辛伐他汀聯合依折麥布治療相比辛伐他汀單藥治療[15-16]，可以更顯著降低LDL-C水平和改善復合心血管事件結局，為降脂藥物的選擇提供了更多的臨床研究證據。

2 他汀在低危風險者中卒中一級預防研究證據

瑞舒伐他汀一級預防評價研究（Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin，JUPITER）納入了17 802例無ASCVD疾病但伴有高密度C-反應蛋白升高的人群，發現使用瑞舒伐他汀20 mg/d治療平均隨訪1.9年，顯著降低主要心腦血管事件的聯合終點達44%[17]。在JUPITER研究的后續分析中顯示，即使在10年Framingham心血管危險評分為低危、中危人群中，大幅度降低LDL-C水平，均能顯著減少ASCVD事件的發生[18]。一些薈萃分析的結果同樣表明即使基線ASCVD危險分層為低危的人群，他汀類藥物預防治療仍可帶來與高危人群及總體人群相似的臨床獲益[19-21]。

3 他汀適用人群的評估方法

由于目前各國指南或共識聲明對于心血管風險評估方程和評估系統不同，對于ASCVD的危險分層方法在不同人群中可能還存在差別。George Thanassoulis等[22]調查了2005-2010年2134名美國居民健康和營養數據，以此推算7180萬美國居民是否需要接受他汀類藥物治療。作者采用了2種方法來計算他汀的適用人群：若采用基于10年整體風險的方法（10年風險≥7.5%），1500萬（95%CI1270～1730）居民符合他汀類藥物治療的適應證；若采用基于個體獲益的方法[10年絕對風險降低（absolute risk reduction over 10 years，ARR10）≥2.3%]，2460萬（95%CI2100～2810）居民將從他汀類藥物治療中獲益。按個體獲益方法新增的低風險人群（950萬，10年風險＜7.5%，ARR10≥2.3%）個體更加年輕（基于獲益法vs基于風險法，他汀適應證人群平均年齡：55.2歲vs62.5歲，P＜0.001），其LDL-C水平更高（140 mg/dlvs133 mg/dl；P=0.01）。該研究表明基于個體獲益他汀處方的方法可更好地識別一級預防真正的受益人群，而這些新增的低風險人群需要更加早期積極地啟動他汀治療。近期，一項研究比較了美國國家膽固醇教育計劃（National Cholesterol Education Program，NCEP）成人治療組第三次修訂指南（Adult Treatment Panel Ⅲ，ATPⅢ）和美國心臟病學會/美國心臟學會（American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA）指南對推薦使用他汀一級預防冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和卒中的成本效益，結果發現與ATPⅢ相比，ACC/AHA指南在一級預防中擴大了他汀藥物使用，使更多人受益，并節省了成本。該研究認為個體在一級預防中長期使用他汀藥物的獲益，更多地取決于與藥物負擔相關的副作用而不是心血管風險程度[23]。

4 他汀一級預防對卒中治療及結局影響的研究證據

大多數研究發現，卒中前他汀使用者的卒中發病嚴重程度較輕[24-27]，神經功能恢復更好[25，27-29]，住院期間死亡率更低[30-31]，這種獲益在大動脈粥樣硬化型卒中患者中更為明顯[32]。

4.1 他汀種類和種族因素影響一級預防的效果 有研究認為發病前他汀藥物的種類可能影響一級預防的效果，該研究發現辛伐他汀治療改善了神經功能恢復，而阿托伐他汀和其他所有類型的他汀與預后無關[33]。一項前瞻性研究一共納入了1360例急性缺血性卒中患者，發現在卒中前使用他汀預防的白種人神經功能恢復較好，而在黑種人當中并未獲益[34]。

4.2 發病前他汀使用與靜脈溶栓治療預后 一項分析接受靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者預后影響因素的研究發現，發病前他汀使用是改善溶栓治療結局的獨立影響因素[35]。一項薈萃分析（1055例）的結果表明發病前他汀預防治療雖然增加溶栓后癥狀性顱內出血的風險，但這并不影響卒中發病3個月的臨床結局和死亡率[36]。

4.3 他汀預防作用的可能機制 他汀類藥物對缺血性卒中產生的有益作用可能與抑制、逆轉動脈粥樣硬化的程度有關，并可減少梗死灶的體積[37]、改善側支循環[38]、降低血小板活性等[39-40]。一項應用經顱多普勒超聲研究大動脈粥樣硬化型卒中患者卒中前使用他汀與微栓子信號（microembolic signal，MES）的潛在相關性，結果顯示相比發病前未使用他汀的患者，發病前使用他汀的患者微栓子檢出率更低；他汀劑量亞組分析中，MES檢出率及MES負荷均與他汀劑量呈相關性[41]。探討的方向之一[15-16]。

5 問題與展望

他汀藥物在中國人群中已經是防治ASCVD最常使用的藥物。近期中國血脂異常調查研究結果表明，門診接受降脂治療的患者90%以上選用低-中等劑量他汀類藥物治療，一級預防總膽固醇總達標率為42%，LDL-C總達標率為52%，極高危患者的LDL-C達標率僅為15%，這表明盡管他汀藥物使用已經很普及，但大多數患者降脂治療并未達標[42]。氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）是動脈粥樣硬化的生物標記物，調控急性或慢性炎癥反應性疾病的進展。急性缺血性卒中氧化應激研究（Study of Oxidative Stress in Patients With Acute Ischemic Stroke，SOS-Stroke）表明：ox-LDL高水平與卒中后1年內高死亡風險和不良功能結局有關，尤其是大動脈粥樣硬化型和小動脈閉塞型卒中患者[43]。除他汀類藥物外，一些其他藥物如普羅布考、依折麥布、Evolocumab等也被發現具有抗動脈粥樣硬化、氧化應激以及降低ASCVD事件風險的作用[44-46]。在今后開展ASCVD一級或二級預防研究中，除了考慮使用他汀藥物的劑量外，聯合用藥降脂治療可能也是未來研究

[1]WANG W，JIANG B，SUN H，et al.Prevalence，incidence，and mortality of stroke in China：results from a nationwide population-based survey of 480 687 adults[J].Circulation，2017，135（8）：759-771.

[2]中國卒中學會科學聲明專家組.急性缺血性卒中靜脈溶栓：中國卒中學會科學聲明[J].中國卒中雜志，2017，12（3）：267-284.

[3]DONG Q，DONG Y，LIU L，et al.The Chinese Stroke Association scientific statement：intravenous thrombolysis in acute ischaemic stroke[J].Stroke Vasc Neurol，2017，2（3）：147-159.

[4]KIM J T，FONAROW G C，SMITH E E，et al.Treatment With Tissue Plasminogen Activator in the Golden Hour and the Shape of the 4.5-Hour Time-Benefit Curve in the National United States Get With The Guidelines-Stroke Population[J].Circulation，2017，135（2）：128-139.

[5]SEVER P S，DAHL ?F B，POULTER N R，et al.Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations，in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm（ASCOTLLA）：a multicentre randomised controlled trial[J].Lancet，2003，361（9364）：1149-1158.

[6]HASSAN Y，AL-JABI S W，AZIZ N A，et al.Effect of prestroke use of angiotensin-converting enzyme inhibitors alone versus combination with antiplatelets and statin on ischemic stroke outcome[J].Clin Neuropharmacol，2011，34（6）：234-240.

[7]HITMAN G A，COLHOUN H，NEWMAN C，et al.Stroke prediction and stroke prevention with atorvastatin in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study（CARDS）[J].Diabet Med，2007，24（12）：1313-1321.

[8]COLHOUN H M，BETTERIDGE D J，DURRINGTON P N，et al.Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study（CARDS）：multicentre randomised placebocontrolled trial[J].Lancet，2004，364（9435）：685-696.

[9]COLLINS R，ARMITAGE J，PARISH S，et al.MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterollowering with simvastatin in 5963 people with diabetes：a randomised placebo-controlled trial[J].Lancet，2003，361（9374）：2005-2016.

[10]NAKAYA N，MIZUNO K，OHASHI Y，et al.Low-dose pravastatin and age-related differences in risk factors for cardiovascular disease in hypercholesterolaemic Japanese：analysis of the management of elevated cholesterol in the primary prevention group of adult Japanese（MEGA study）[J].Drugs Aging，2011，28（9）：681-692.

[11]MATSUSHIMA T，NAKAYA N，MIZUNO K，et al.The effect of low-dose pravastatin in metabolic syndrome for primary prevention of cardiovascular disease in Japan：a post hoc analysis of the MEGA study[J].J Cardiovasc Pharmacol Ther，2012，17（2）：153-158.

[12]WATERS D D，LAROSA J C，BARTER P，et al.Effects of high-dose atorvastatin on cerebrovascular events in patients with stable coronary disease in the TNT（treating to new targets）study[J].J Am Coll Cardiol，2006，48（9）：1793-1799.

[13]MILLS E J，O'REGAN C，EYAWO O，et al.Intensive statin therapy compared with moderate dosing for prevention of cardiovascular events：a meta-analysis of ＞40 000 patients[J].Eur Heart J，2011，32（11）：1409-1415.

[14]ZHAO S P，YU B L，PENG D Q，et al.The effect of moderate-dose versus double-dose statins on patients with acute coronary syndrome in China：Results of the CHILLAS trial[J].Atherosclerosis，2014，233（2）：707-712.

[15]CANNON C P，BLAZING M A，GIUGLIANO R P，et al.Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes[J].N Engl J Med，2015，372（25）：2387-2397.

[16]EISEN A，CANNON C P，BLAZING M A，et al.The benefit of adding ezetimibe to statin therapy in patients with prior coronary artery bypass graft surgery and acute coronary syndrome in the IMPROVE-IT trial[J].Eur Heart J，2016，37（48）：3576-3584.

[17]RIDKER P M，DANIELSON E，FONSECA F A，et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein[J].N Engl J Med，2008，359（21）：2195-2207.

[18]RIDKER P M，MACFADYEN J G，NORDESTGAARD B G，et al.Rosuvastatin for primary prevention among individuals with elevated high-sensitivity c-reactive protein and 5%to 10% and 10% to 20% 10-year risk.Implications of the Justification for Use of Statins in Prevention：an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin（JUPITER）trial for "intermediate risk"[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2010，3（5）：447-452.

[19]TAYLOR F，HUFFMAN M D，MACEDO A F，et al.Statins for the primary prevention of cardiovascular disease[J/OL].Cochrane Database Syst Rev，2013，（1）：CD004816.http：//cochranelibrary-wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD004816.pub5/abstract;jse ssionid=531B642963A49795A5C67C417A999369.f01t02.DOI：10.1002/14651858.CD004816.pub5.

[20]Cholesterol Treatment Trialists（'CTT）Collaborators，MIHAYLOVA B，EMBERSON J，et al.The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease：meta-analysis of individual data from 27 randomised trials[J].Lancet，2012，380（9841）：581-590.

[21]TONELLI M，LLOYD A，CLEMENT F，et al.Efficacy of statins for primary prevention in people at low cardiovascular risk：a meta-analysis[J/OL].CMAJ，2011，183（16）：E1189-E1202.https：//doi.org/10.1503/cmaj.101280.

[22]THANASSOULIS G，WILLIAMS K，ALTOBELLI K K，et al.Individualized statin benefit for determining statin eligibility in the primary prevention of cardiovascular disease[J].Circulation，2016，133（16）：1574-1581.

[23]HELLER D J，COXSON P G，PENKO J，et al.Evaluating the impact and cost-effectiveness of statin use guidelines for primary prevention of coronary heart disease and stroke[J].Circulation，2017，136（12）：1087-1098.

[24]GREISENEGGER S，M üLLNER M，TENTSCHERT S，et al.Effect of pretreatment with statins on the severity of acute ischemic cerebrovascular events[J].J Neurol Sci，2004，221（1-2）：5-10.

[25]CHOI J C，LEE J S，PARK T H，et al.Effect of pre-stroke statin use on stroke severity and early functional recovery：a retrospective cohort study[J/OL].BMC Neurol，2015，15：120.https：//doi.org/10.1186/s12883-015-0376-3.

[26]DESMAELE S，CORNU P，BARB íK，et al.Relationship between pre-stroke cardiovascular medication use and stroke severity[J].Eur J Clin Pharmacol，2016，72（4）：495-502.

[27]ISHIKAWA H，WAKISAKA Y，MATSUO R，et al.Influence of statin pretreatment on initial neurological severity and short-term functional outcome in acute ischemic stroke patients：the Fukuoka Stroke Registry[J].Cerebrovasc Dis，2016，42（5-6）：395-403.

[28]MART í -F àBREGAS J，GOMIS M，ARBOIX A，et al.Favorable outcome of ischemic stroke in patients pretreated with statins[J].Stroke，2004，35（5）：1117-1121.

[29]ABOA-EBOULí C，BINQUET C，JACQUIN A，et al.Effect of previous statin therapy on severity and outcome in ischemic stroke patients：a populationbased study[J].J Neurol，2013，260（1）：30-37.

[30]ASLANYAN S，WEIR C J，MCINNES G T，et al.Statin administration prior to ischaemic stroke onset and survival：exploratory evidence from matched treatment-control study[J].Eur J Neurol，2005，12（7）：493-498.

[31]HASSAN Y，AL-JABI S W，AZIZ N A，et al.Statin use prior to ischemic stroke onset is associated with decreased in-hospital mortality[J].Fundam Clin Pharmacol，2011，25（3）：388-394.

[32]TSIVGOULIS G，KATSANOS A H，SHARMA V K，et al.Statin pretreatment is associated with better outcomes in large artery atherosclerotic stroke[J].Neurology，2016，86（12）：1103-1111.

[33]TZIOMALOS K，GIAMPATZIS V，BOUZIANA S D，et al.Effect of prior treatment with different statins on stroke severity and functional outcome at discharge in patients with acute ischemic stroke[J/OL].Int J Stroke，2013，8（7）：E49.https：//doi.org/10.1111/ijs.12116.

[34]REEVES M J，GARGANO J W，LUO Z，et al.Effect of pretreatment with statins on ischemic stroke outcomes[J].Stroke，2008，39（6）：1779-1785.

[35]Alvarez-Sabin J，Huertas R，Quintana M，et al.Prior statin use may be associated with improved stroke outcome after tissue plasminogen activator[J].Stroke，2007，38（3）：1076-1078.

[36]MARTINEZ-RAMIREZ S，DELGADOMEDEROS R，MARIN R，et al.Statin pretreatment may increase the risk of symptomatic intracranial haemorrhage in thrombolysis for ischemic stroke：results from a case-control study and a metaanalysis[J].J Neurol，2012，259（1）：111-118.

[37]NICHOLAS J S，SWEARINGEN C J，THOMAS J C，et al.The effect of statin pretreatment on infarct volume in ischemic stroke[J].Neuroepidemiology，2008，31（1）：48-56.

[38]OVBIAGELE B，SAVER J L，STARKMAN S，et al.Statin enhancement of collateralization in acute stroke[J].Neurology，2007，68（24）：2129-2131.

[39]YI X，HAN Z，WANG C，et al.Statin and aspirin pretreatment are associated with lower neurological deterioration and platelet activity in patients with acute ischemic stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2017，26（2）：352-359.

[40]TSAI N W，LIN T K，CHANG W N，et al.Statin pre-treatment is associated with lower platelet activity and favorable outcome in patients with acute non-cardio-embolic ischemic stroke[J/OL].Crit Care，2011，15（4）：R163.https：//doi.org/10.1186/cc10303.

[41]SAFOURIS A，KROGIAS C，SHARMA V K，et al.Statin pretreatment and microembolic signals in large artery atherosclerosis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2017，37（7）：1415-1422.

[42]ZHAO S，WANG Y，MU Y，et al.Prevalence of dyslipidaemia in patients treated with lipid-lowering agents in China：results of the DYSlipidemia International Study（DYSIS）[J].Atherosclerosis，2014，235（2）：463-469.

[43]WANG A，YANG Y，SU Z，et al.Association of oxidized low-density lipoprotein with prognosis of stroke and stroke subtypes[J].Stroke，2017，48（1）：91-97.

[44]YAMASHITA S，MASUDA D，OHAMA T，et al.Rationale and design of the PROSPECTIVE trial：probucol trial for secondary prevention of atherosclerotic events in patients with prior coronary heart disease[J].J Atheroscler Thromb，2016，23（6）：746-756.

[45]GIUGLIANO R P，WIVIOTT S D，BLAZING M A，et al.Long-term safety and efficacy of achieving very low levels of low-density lipoprotein cholesterol：a prespecified analysis of the IMPROVE-IT trial[J].JAMA Cardiol，2017，2（5）：547-555.

[46]SABATINE M S，GIUGLIANO R P，KEECH A C，et al.Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease[J].N Engl J Med，2017，376（18）：1713-1722.