直腸癌側方淋巴結清掃的再思考

韓方海 周聲寧

直腸癌側方淋巴結清掃術存在一定的爭議，東西方學者對此的態度截然不同。本文擬從直腸側方淋巴流向解剖基礎、側方淋巴結轉移率、診療指南及循證醫學證據等方面綜合分析其臨床意義。

一、側方淋巴流向的概念

直腸淋巴流向的研究從1895年D. Gerota的研究［1］開始，提出了直腸淋巴流向可以分為上、中、下三個方向。1904年Poirier等對側方淋巴流向進行更加詳細的研究，把側方淋巴流向分為前、中、后三個方向：前方主要途徑前列腺旁、膀胱旁、閉孔淋巴結到髂內動脈周圍，中間主要是沿著直腸中動脈沿髂內動脈分支上行，后方是沿著骶中動脈、骶外側動脈上行。1908年Miles報道了采用腹會陰聯合切除手術（abdomino-perineal excision，

APR）治療直腸癌，具有歷史意義的劃分，主張根治手術中淋巴結清掃。但是Miles本人對淋巴流向三個方向的理解和現在的概念不同，即使進行和現在相同范圍的切除手術，每一個操作步驟的意義也不同。Miles認為上方淋巴流向是沿腸系膜下靜脈

到髂總動脈分叉部位或腹主動脈分叉部位，側方淋巴流向是通過肛提肌上方淋巴結引流入閉孔淋巴結，下方淋巴流向是沿著直腸下動脈，通過alcock管流向髂內動脈。按Miles觀點，任何部位的直腸癌向三個方向的淋巴引流機會是相同的：腸系膜下動靜脈可在左側髂總動脈結扎、切斷，充分切段肛提肌就是側方淋巴結清掃，下方淋巴流向屬于現在的側方淋巴流向的一部分。19世紀40年代，經過 Dukes［2］，Westhues［3］，Grinnell［4］等的臨床研究指正，上方淋巴流向是沿著直腸上動脈到腸系膜下動脈根部。50年代 Bacon［5］和 Sauer［6］等重新確認側方淋巴流向是指沿著直腸中動脈到髂內動脈，但是對側方淋巴流向的淋巴結定位模糊，認為在直腸中動脈根部結扎、切斷或者沿著髂內動脈沿線分離就是側方淋巴結清掃，如果發生髂血管周圍淋巴結轉移一般認為是晚期直腸癌，沒有清掃的必要。1927年，日本學者仙波嘉靖等［7］用色素注射法進行直腸淋巴流向的形態學研究，1940年久留等根據其理論進行了側方淋巴結清掃，側方淋巴結轉移率為10/126。所謂的側方淋巴流向是指沿著髂內動脈分支回流到髂內動脈周圍以及髂總動脈周圍淋巴結，進而回流到腹主動脈周圍淋巴結，可以分為4個方向：1.前方，由膀胱下動脈，前列腺動脈，經閉孔動脈到髂總動脈；2.沿直腸中動脈到髂內動脈；3.沿著骶中動脈和骶外側動脈到腹主動脈分叉部位；4.沿著直腸下動脈到髂內動脈。直腸不同部位淋巴引流大小和方向不同，中上段直腸主要沿著直腸上動脈回流到腸系膜下動脈，下段直腸在上方淋巴引流的同時，有一定的側方淋巴引流，只有直腸癌侵犯齒狀線或者盆腔存在廣泛的淋巴結轉移才可能發生下方淋巴結轉移。

二、側方淋巴結的轉移率

側方淋巴結轉移率與腫瘤部位、浸潤深度、環周度、病理分型、上方淋巴結轉移、外科清掃技術、淋巴結分界標準、病理學取材以及診斷標準有關。由于側方淋巴結清掃不作為常規的淋巴結清掃范圍，基本都是選擇部分病例實施，所以整體的中段以下直腸癌側方淋巴結轉移率尚無確切資料。目前大宗資料主要來自日本，根據日本1991～1998年日本大腸癌研究會2 916例直腸癌淋巴結清掃的資料［8］，Rs段側方淋巴結清掃率為6.7%，全體病例側方淋巴結轉移率為0.1%，清掃病例的淋巴結轉移率為1.9%；Ra段側方淋巴結清掃率為20.8%，整體轉移率為1.5%，清掃病例的轉移率為7.4%；RaRb+Rb段側方淋巴結清掃率為59.7%，整體轉移率為9.8%，清掃病例的轉移率為16.7%，其中mp為9.2%，aa/a1為12.2%，se/a2為23.5%，si/ai為35.4%。雙側盆腔側方淋巴結清掃獲得常規病理學診斷為陰性的387個淋巴結， RT-PCR檢測發現有15.5%的陽性率。綜上所述，側方淋巴結轉移主要發生在低位直腸癌，浸潤深度大于肌層者。

三、直腸癌全直腸系膜切除術與側方淋巴結轉移

近年來，隨著對直腸周圍膜解剖研究的深入、直腸癌全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）手術的推廣和普及，包裹在直腸固有筋膜內的上方淋巴結可以完整地切除。直腸癌R0切除的評估標準包括直腸全系膜切除的完整性、上切緣和下切緣、環周切緣，而超過直腸系膜區的側方淋巴結沒有包括在內。對低位直腸癌外科治療的爭議問題之一是側方淋巴結轉移問題，因為這些轉移的淋巴結不包括在TME手術范圍之內。

四、美國國立綜合癌癥網絡以及日本大腸癌規約及指南

美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）直腸癌診療指南中沒有提及側方淋巴結的概念，只有區域淋巴結和遠隔淋巴結的區分，直腸系膜區域以外的淋巴結定義為M淋巴結，具體哪些淋巴結為側方淋巴結，沒有明確提及。日本大腸癌規約（The Japanese Colorectal Cancer Classification，JCCC）對淋巴結進行明確的分組和標號，區域淋巴結包括腸旁、中間、中央、一部分側方，對側方淋巴結區域分為區域淋巴結和遠隔淋巴結，髂內動脈LN：263D、P，髂總動脈LN：273，閉孔周圍LN：283，髂外動脈LN：293為區域淋巴結，腹主動脈LN：216，骶外側LN：260，骶正中LN：270，腹主動脈分叉：280，腹股溝LN：292為遠隔淋巴結（M1）。對淋巴結的分站采用數量和部位相結合的方法，具體淋巴結分站，NX：淋巴結轉移情況不清楚；N0：未見淋巴結轉移；N1：腸旁淋巴結和中間淋巴結，轉移個數在3個以內；N2：腸旁淋巴結和中間淋巴結，轉移個數在4個以上；N3：主淋巴結轉移或者側方淋巴結轉移。淋巴結清掃的范圍，DX：淋巴結清掃情況不清楚；D1：清掃腸旁淋巴結；D2：清掃腸旁淋巴結和中間淋巴結；D3：清掃：上方淋巴結清掃＋兩側淋巴結清掃，可僅清掃263D、263P、283，清掃淋巴結總個數12個以上。日本直腸癌側方淋巴結清掃手術適應證為：低位直腸癌、浸潤深度T3以及T4、腸系膜內有淋巴結轉移，根據臨床研究可以降低盆腔復發率50%，提高總體生存率8%～9%［8］。

五、側方淋巴結轉移是全身疾病還是局部疾病

西方學者認為直腸癌側方淋巴結轉移是全身疾病，一般發生側方淋巴結轉移，則已經存在血行微轉移，側方淋巴結清掃難以改善總體臨床結局，所以對低位直腸癌臨床評估浸潤深度超過肌層者，進行術前新輔助放化療+TME手術。日本學者仍認為是局部疾病，對低位直腸癌規范手術為TME+側方淋巴結清掃，同時保留盆腔排尿和性神經。根據日本結直腸癌協會登記的低位直腸癌側方淋巴結清掃的統計和隨訪資料［9］，1978～1998年低位直腸癌11 567例，進行側方淋巴結清掃5 789例（50%），系膜淋巴結轉移率34%，髂內動脈區淋巴結轉移率3.6%，髂外動脈區為2.1%。其中總體五年總生存率（overall survival，OS）和腫瘤特異性生存率（cancer specific survival，CSS）分別N2a為45%和51%；N2b為32%和47%；髂內動脈區淋巴結轉移為45%和49%；髂外動脈區淋巴結轉移為29%和34%；髂外動脈以外區淋巴結轉移為34%和27%，IV期患者分別為29%和24%。結論認為盆腔側方淋巴結轉移為局部疾病，但是轉移范圍超過髂內動脈區的預后不良。髂內動脈區和閉孔區域以外淋巴結轉移患者的預后與IV期患者相當，在結直腸癌指南中已經定義為M淋巴結。根據日本資料，側方淋巴結轉移陽性的5年生存率，髂內動脈近段為41.9%～47.9%，髂內動脈遠段為25.7%～58.7%，閉孔動脈區為30%～49.2%，髂外動脈區為75%～100%，髂總動脈區和骶中動脈區為0%。腹主動脈LN（216），骶外側LN（260），骶正中LN（270），腹主動脈分叉（280），腹股溝LN（292）為M淋巴結。關于側方淋巴結是區域淋巴結還是遠隔淋巴結，日本學者認為，選擇一部分病例進行側方淋巴結清掃可以取得良好效果，根據清掃后局部復發率和生存率情況，把側方淋巴結區域不同部位分為區域和遠隔，比歐美學者更為客觀。

六、術前放化療可否取代側方淋巴結清掃

MRI對側方淋巴結評估的陽性預測率和陰性預測率分別為21.6%和95%［10］，應用MRI對側方淋巴結轉移的評估具有較高的準確性，可以作為術前評估決定是否放化療和擴大淋巴結清掃。術前MRI評估盆腔側方淋巴結長徑小于5 mm的病例，僅有5%的患者有轉移，側方淋巴結清掃無明顯獲益。

歐美學者認為術前放化療可替代側方淋巴結清掃，但東方學者則持不同意見。

韓國學者Heung-Kwon等［11］的研究發現，進行術前放化療的66名中低位直腸癌患者，有超過50%（36/66）對放化療不敏感，而在這部分患者中，有61%（22/36）側方淋巴結陽性，總的來說，進行了術前放化療的中低位直腸癌患者，仍有1/3（22/66）側方淋巴結陽性。所以，側方淋巴結清掃仍是可選擇治療方案，術前放化療不能完全取代之。

七、預防性清掃與治療性清掃循證醫學評價

關于預防性側方淋巴結清掃，日本JCOG0212研究的近遠期臨床療效已經報道［12-13］，側方淋巴結轉移陽性率為7%，進行側方淋巴結清掃需要更長的手術時間、更多的術中出血量，3、4級嚴重術后并發癥無明顯差異。該研究的五年生存率及無病生存率結果，對比TME+側方淋巴結清掃組，單純TME組的直腸癌患者不能顯示非劣效性；TME+側方淋巴結清掃組的局部復發率，尤其是盆側壁復發率更低。日本JCOG0212研究是目前唯一關于直腸癌預防性盆腔側方淋巴結清掃的多中心隨機對照研究，但其為非劣效研究，仍具有較大爭議，需進一步的優勢性多中心隨機對照研究方能闡明其臨床意義。

日本學者認為，有臨床證據證明有側方淋巴結轉移的腹膜返折以下的直腸癌患者，應行治療性側方淋巴結清掃術，可提高總生存率及降低局部復發率［8，14］。

八、腹腔鏡下側方淋巴結清掃和開放手術側方淋巴結清掃

自臨床研究COLOR II的近遠期臨床療效報道以來［15-16］，腹腔鏡手術治療直腸癌因有不劣效于開腹的長期腫瘤學療效以及更優秀的近期療效，現已普遍得到了學術界的認可。學者們對微創手術的追求是孜孜不倦的，當然側方淋巴結清掃術也不例外。不少研究報道了腹腔鏡側方淋巴結清掃術的初步探索結果，認為其是安全有效的，但基本上為近期臨床療效報道，與開放手術的遠期腫瘤學結果對比仍缺乏多中心隨機對照研究驗證［17-19］。

綜上，直腸癌側方淋巴結清掃有一定的臨床應用價值，但仍需進一步的循證醫學證據驗證。