加速康復外科在結直腸癌中的應用

鄭朝旭 盧召

結直腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，隨著人口老齡化的加劇和人群飲食結構的調整，其發病率和死亡率均呈不斷上升的趨勢。據最新研究［1］顯示，我國結直腸癌的發病率和死亡率均位于第5位，2015年新發病例37.6萬例，死亡19.1萬例。目前，根治性手術治療仍是治愈結直腸癌最有效的手段。但傳統的手術創傷大，加上圍手術期長時間禁食水和大量外周靜脈補液，不僅不利于患者的早期康復，而且也增加醫療資源的消耗。近20年來，隨著加速康復外科、營養支持治療和微創外科的不斷發展和進步，結直腸癌的治療正朝著精準化、微創化和功能化的方向迅速發展，加速了患者的康復，減少了術后并發癥，提高患者的生活質量及延長患者的生存時間。本文集中探討加速康復外科在結直腸癌中的應用以及加速康復外科和營養支持治療、微創外科在結直腸癌中的綜合應用，分析加速康復外科對結直腸癌患者長期生存率的影響。

一、加速康復外科在結直腸癌中的應用和發展

（一）加速康復外科在結直腸癌中的應用

加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）是指在圍手術期應用各種已證實有效的臨床措施以減輕創傷應激、減少并發癥，使患者達到加速康復的新理念；最早由丹麥的Kehlet教授［2］在1997年提出。加速康復外科主要包括三個重要內容：（1）術前患者及家屬的教育，告知手術的重要性、目的及配合的要點；（2）更好的麻醉、止痛、外科技術及減少不必要的醫療、護理措施以減輕手術應激反應、疼痛及不適反應；（3）強化術后康復治療，包括早期下床活動及早期腸內營養。經過上述一系列優化措施，Basse等［3］最早報道結腸手術患者的術后平均住院日由6～12 d縮短至2 d，同時減少了術后并發癥。隨后，國內外出現了許多關于ERAS應用于結直腸癌的臨床研究［4-5］，均證實了ERAS在縮短住院時間、減少術后并發癥、提高器官功能、減輕手術應激反應、改善腫瘤患者預后及延長患者的生存時間等方面具有明顯的優勢性。目前國內外已有相關的專家共識和指南發表［6-7］。

（二）ERAS在老年結直腸癌患者中的應用

雖然ERAS在臨床應用有各種好處，但考慮各年齡階層對ERAS方案的依從率不一，ERAS在臨床中的應用仍有許多限制。對于老年結直腸癌的患者，由于其各系統功能處于衰退狀態或存在合并癥，目前大多ERAS臨床研究對象排除老年患者。然而目前超過50%的結直腸癌患者都是大于70歲的老年人，而且中位年齡大約是73歲［8］，所以更多地把老年患者作為ERAS的研究對象是合理和必須的。最近的一項多中心研究［9］評估了ERAS應用于188位老年患者（大于70歲）的可行性和安全性，其對ERAS的總體依從率、術后并發癥的發生率、二次住院率及二次手術率等都得出較好的統計學結果，證實了ERAS應用于老年患者是可行和安全的。Bagnall等［10］系統回顧研究報道ERAS應用于年齡大于65歲的老年患者是安全的，相比于傳統組，ERAS組可明顯減少術后住院日及降低術后并發癥。韓國Baek等［11］亦評估ERAS對年齡大于70歲的老年患者的安全性，研究顯示在恢復排氣排便、恢復進食、并發癥發生率及術后住院日上，老年組與青年組相比差異無統計學意義。也有研究［12］報道ERAS應用大于75歲的結直腸癌患者，其術后住院時間（7 d vs 5 d）、術后30 d并發癥的發生率（37.2% vs 21.4%）、術后死亡率（6.3%vs 1.2%）都明顯高于年齡小于74歲的患者，從而會降低其對ERAS的依從率。來自英國的研究［13］亦顯示，ERAS應用于高齡患者（≥75歲），盡管住院時間延長，但術后并發癥的發生率及術后30天再次住院率與低齡組差異無統計學意義。近期來自意大利的研究［14］指出，年齡增長不會影響老年患者對ERAS的依從率及術后并發癥的發生率，但是年齡越大，其住院時間越長。

ERAS的一系列措施旨在減輕手術打擊、保護器官功能。老年結直腸癌患者由于其生理儲備功能不足、消化吸收功能減退、應激能力下降，不能維持機體的正常代謝和內環境的穩定，因而這些患者更能從ERAS中獲益。總體上，ERAS應用于老年患者是安全和可行的，但需要更進一步細化年齡分層，同時也需要大規模、多中心的臨床研究結果以取得更明確的臨床指導意義。

由表1可知：原料四鉬酸銨中鉬的含量為57.38%，雜質含量少，除鈣離子含量達不到一級品標準外，其它雜質含量均較低；物相分析顯示原料中鉬酸銨主要存在的物相為（NH4）2O·4MoO3。

（三）ERAS在急診結直腸手術及晚期結直腸癌手術中的應用

既往觀點認為急診手術或晚期結直腸癌不適合加速康復方案，是ERAS的禁忌證。統計顯示［15］，有20%的結直腸癌患者是以急性腸梗阻為首診表現。目前已有相關臨床研究［16］評估了ERAS對于由于急性腸梗阻而行急診結直腸癌手術的安全性，相比于傳統組，研究顯示ERAS組能明顯減少術后住院日（5.5 d vs 7.5 d）、更快恢復排氣排便（1.6 d vs 2.8 d）及恢復正常進食（3.5 d vs 5.5 d），而在術后并發癥、術后30 d死亡率、二次住院率等方面與傳統組相比差異無統計學意義。

目前對于晚期結直腸癌是否行姑息性手術治療仍有爭議，反對者［17］認為姑息性手術并未延長腫瘤患者的生存時間。但據相關研究［18］報道，切除有癥狀的腫瘤對于患者是有益的，同時可預防腫瘤相關的嚴重并發癥，如腸梗阻、腫瘤穿孔、慢性出血導致的嚴重貧血等。來自歐洲的臨床研究評估了ERAS應用于IV期結直腸癌行姑息性手術的可行性，臨床結果［19］顯示在術后并發癥、術后住院時間及術后二次住院率等方面與I～III期患者相比差異無統計學意義；而且兩組患者對快速康復方案的依從率都達到了80%以上，二者之間差異亦無統計學意義。

目前許多研究均已證實，ERAS在縮短術后住院時間、減少手術并發癥、提高器官功能等方面都是有效的，但ERAS是否提高結直腸癌患者長期生存率未見大量研究報道。目前有研究［36］證實手術應激會影響結直腸癌患者的預后，機制可能與手術應激會抑制機體免疫功能相關。而ERAS已經證實可有效減輕手術應激、保護機體免疫［37］。同時隨著麻醉技術的發展和進步，研究［38］顯示全麻聯合硬膜外麻醉聯合ERAS可加速結腸患者術后腸道功能的恢復、減輕手術應激，更好地保護抗腫瘤免疫反應，從而可能改善腫瘤患者的長期預后。因此，ERAS，尤其聯合新的麻醉方式、微創外科等技術下，加速了患者康復、減少術后并發癥、減輕手術應激，可能對腫瘤患者的長期生存率產生影響。歐洲一項回顧研究［39］證實，對ERAS高依從率的患者（＞70%）5年癌癥特異性死亡的風險降低了42%，多因素分析證實避免超量靜脈輸液、術后當天經口進食和術后第1天低CRP水平是提高術后5年生存率的獨立影響因素，而ERAS在控制性輸液、早期恢復正常飲食及降低炎癥反應等方面具有明顯優勢。最近一項回顧性分析911位結直腸癌患者圍術期依從ERAS處理原則的研究［40］亦指出，手術當天限制性輸液（＜3 000 ml）會減少術后并發癥的發生、縮短住院時間，同時癌癥相關死亡風險會減少 55%（HR：0.45，95% CI：0.25～0.81）。

二、ERAS和營養支持治療、微創外科在結直腸癌中的綜合應用

（一）ERAS和營養支持治療

近年來，隨著微創技術的發展，腹腔鏡手術已在結直腸外科領域得到廣泛認可和普及。目前NCCN指南已將腹腔鏡結腸切除術推薦為常規標準術式。雖然腹腔鏡直腸癌手術未獲得指南的推薦，但已有研究［24-25］報道，腹腔鏡全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME）與開腹手術相比，雖然手術時間延長，但術中出血更少、術后排氣排便時間更快、術后住院日縮短、住院費用減少，同時手術死亡率、手術并發癥發生率差異無統計學意義。而在2015年初發表的COLOR II研究［26］顯示在直腸癌根治術的療效方面，腹腔鏡與傳統開腹手術一樣，支持腹腔鏡手術用于直腸癌根治切除。盡管ACOSOG Z605研究［27］和 ALaCaRT 研究［28］均未能證實腹腔鏡直腸癌手術與傳統開腹手術在腫瘤學療效方面的非劣效性，但實際情況是腹腔鏡直腸癌手術在我國臨床中應用越來越廣泛。另外，隨著科技的不斷發展和創新，3D腹腔鏡、機器人手術、經自然腔道內鏡手術（natural orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES）及類NOTES、經肛門全直腸系膜切除術（transanal total mesorectal excision，taTME）逐漸成為結直腸癌手術領域的研究熱點［29］，推動著結直腸癌手術不斷向著更加微創化的方向發展。

（二）ERAS和微創外科

ERAS通過減少手術及相關治療措施引起機體的應激反應，穩定機體內在生理功能，從而使機體從手術打擊中加速康復。所以，手術必然會消耗一定體能。在ERAS臨床實踐中，有些入選的患者不能按程序進行或術后不能快速康復。分析其原因，可能與患者術前的體質、營養狀況和合并癥有關。相關研究［20-21］已經證實對于術前存在營養不良的結直腸癌患者，入選加速康復實驗組會增加術后住院日、延長術后腸道恢復時間、提高術后并發癥等。所以對于術前存在營養不良的患者，給予相應的營養支持治療以改善術前體質和營養狀況，與術后的快速康復密切相關。在術后階段，按照ERAS的理念，鼓勵術后早期進食以保護腸道黏膜。但對于術后需要繼續化療或術后出現消化道并發癥的患者，營養支持治療將是一個重要的措施，腸內營養（enternal nutrition，EN）為首選；必要時，需要建立術后持續給予EN的通道，如行胃腸置管造口術等［22］。所以，圍手術期營養支持治療應貫穿在ERAS的各個階段。因此，有學者［23］提出將營養支持、圍手術期和ERAS結合形成整體的集束化處理（bundle management）理念。

既往ERAS的研究多用于開腹結直腸癌手術患者，隨著近年來腹腔鏡等微創外科的不斷發展和進步，開展微創外科聯合ERAS的研究越來越多［30-32］。歐洲一項多中心隨機對照研究［33］結果顯示：腹腔鏡手術聯合ERAS組患者的中位術后住院日（5 d）低于開腹手術聯合ERAS 組（7 d），而圍手術期的病死率和并發癥、術后1個月的生活質量、術后病理標本的質量等各組間均無明顯差別。因此，該研究推薦，需擇期結直腸手術患者最佳的圍手術期處理措施是腹腔鏡手術聯合ERAS，有利于減少術后住院日。另外，美國一項回顧性研究［34］也有類似結果，該研究報道對于直腸手術微創加ERAS組患者的平均總體住院天數為（4.1 d）低于微創傳統組（6.1 d），而術后并發癥、術后30天內二次住院率等各組間無明顯差別；同時多因素回歸分析顯示，ERAS、腹腔鏡手術、機器人手術等是減少術后住院日的獨立預測因素。也有研究［35］評估術后免疫反應的報道，腹腔鏡加ERAS組患者相比于其他3組可以明顯抑制術后炎癥因子的釋放、減輕圍手術期創傷和應激，保護術后的免疫功能，進而可能提高患者術后的生存結果。因此，ERAS聯合結直腸癌微創外科，可以縮短住院時間，保護患者的免疫功能，改善預后。

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三、ERAS對結直腸癌患者長期生存率的影響

但上述報道均屬于單中心、小樣本研究，未來仍需要大規模、多中心的臨床研究來證實ERAS在急診結直腸手術以及晚期結直腸癌應用的安全性和可行性。

凡事都要腳踏實地去做，不馳于空想，不騖于虛聲，而惟以求真的態度作踏實的工夫。以此態度求學，則真理可明，以此態度作事，則功業可就。

對于結直腸癌患者施行ERAS處理方案后，延長患者長期生存時間應視為ERAS最重要的成果。因此，未來需要將ERAS更多地應用于提高結直腸癌患者長期生存率的研究中，以期更好地指導臨床實踐。

三個任務運用的教學資源包括實物無極繼電器、繼電器動作視頻、拆裝視頻、工程師拍攝現場視頻、工作原理小程序、測試要點講解，繼電器生產廠商、鐵路信號技術交流公眾號等；運用的教學環境有智慧教室、實踐動手環境-實訓場及輔助學習平臺；涉及的小組活動有知識貼條、你選我來說、你指我來報；運用的教學方法包括開關類比法、分組教學法、任務驅動法等。

四、總結

眾多的研究證實ERAS應用于結直腸癌是安全有效的，其可明顯減輕術后應激狀態、加快身體機能的恢復、減少住院天數和醫療費用，且不增加并發癥，改善腫瘤患者預后。因此，現代外科治療在保證腫瘤根治性以及患者安全性的前提下，還需要改善患者的生活質量、延長患者的生存時間；而ERAS理念、營養支持治療、微創外科等必將在其中發揮越來越重要的作用。