系統性紅斑狼瘡合并尿路感染的臨床研究進展

張同桐 李志軍★

作者單位：233004 蚌埠醫學院第一附屬醫院風濕免疫科

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是自身免疫介導的以免疫性炎癥為突出表現的結締組織病，可引起多器官、多系統損害。其發病機制至今尚未確定，大量研究顯示是遺傳因素和環境因素共同作用的結果。SLE的兩個主要臨床特征是血清中出現以抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）為代表的多種自身抗體和多器官受累［1］。感染是近年來SLE患者最常見的并發癥，并且成為SLE患者死亡的首位原因［2］。Mohamed 等［3］對 200 例 SLE 患者進行1年的隨訪，發現出現感染的比例高達55%，而且研究發現，其中60.9%的感染發生在病程1年以內的初發SLE患者［4］。SLE患者發生感染的部位較為廣泛，以呼吸道及泌尿道感染較為常見，除此之外，中樞神經系統、心臟、關節、滑囊、皮膚及軟組織部位的感染均可發生。當SLE患者感染的癥狀和原發病交織在一起時，由于感染引起的表現和原發病活動很相似，兩者有時難以分辨。尤其是SLE合并尿路感染的部分患者無明顯尿急、尿頻、尿痛等臨床癥狀，更易被臨床醫生所忽視，有時直至嚴重尿路感染引起菌血癥才引起醫生的重視。有報道［5］SLE患者感染中菌血癥占16%～47%。因此，SLE合并尿路感染的問題應予重視，現將近年SLE患者合并尿路感染的臨床研究進展予以綜述。

1 尿路感染的診斷

尿路感染的診斷標準［6］：（1）清潔中段尿培養桿菌定量≥105/ml、 球菌≥104/ml或真菌陽性。（2）有尿頻、尿急、尿痛尿路刺激癥狀、發熱、菌血癥等。（3）有膿尿（尿沉渣鏡檢＞5個WBC/HP），排除污染可能，符合其中一項即可診斷。中段尿培養鑒定及藥敏試驗可以提供詳細的病原體信息及其敏感的抗生素，對臨床治療有重要的指導意義。然而臨床工作中，當患者出現尿感癥狀時，在尚未行尿培養檢查之前，臨床醫生常會經驗性的使用一些抗菌藥物，這樣可能會導致耐藥性細菌的出現。而且和尿常規相比較，尿培養的陽性率較低，耗時較長，成本較高，尤其對于那些低收入患者，方便、經濟的尿常規檢查更容易接受。杜娟等［7］收取1534例患者尿液標本中，尿培養陽性患者468例（30.5%），分析尿路感染相關指標的診斷性能，發現亞硝酸鹽（NIT）的診斷比值比最高，說明NIT結果與尿培養的結果密切相關。此外，化驗中性粒細胞酯酶（LEU）、鏡檢白細胞（WBC）的診斷比值比也都＞1，說明LEU、WBC與尿培養的結果聯系程度也較大。對于尿路感染的診斷，特異性最高的是NIT（＞95%），靈敏度最高的為LEU，尿液有形成分WBC計數結果用于診斷尿路感染的特異性＞80%。WBC、LEU、NIT 聯合檢測可有效提高尿路感染的診斷準確率，且根據較高的陰性預測值可有效排除尿路感染，所以，臨床工作中，尿常規作為一種快速篩查實驗，對于排除尿路感染，減少不必要的尿培養具有重要的臨床應用價值。

SLE合并尿路感染的患者，最常見的尿路致病菌主要是以大腸埃希菌為主的革蘭陰性菌。革蘭陰性菌死亡裂解時，其細胞壁的脂多糖組分內毒素會釋放出來。因此，對于革蘭陰性菌引起的尿路感染患者，測定內毒素比中段尿培養更敏感，因為臨床工作中，經驗性使用抗生素后，尿培養細菌不會再生長，但細菌裂解產生的內毒素持續存在，而且內毒素測定速度快（4～5h）。目前臨床上進行內毒素檢測的常規方法是鱟試驗，其對革蘭陰性菌產生的內毒素具有高度特異性，革蘭陰性菌內毒素以外的物質以及革蘭陽性菌、真菌、病毒的毒素在試驗中均為陰性［8］。

2 SLE合并尿路感染的易感因素

2.1 原發病因素 SLE患者體內存在抗感染免疫缺陷及多種免疫異常，如補體合成缺陷、T細胞功能缺陷、巨噬細胞和NK細胞功能異常、以及IL-1、IL-2和TNF等多種細胞因子表達異常等。因此，SLE患者容易發生感染。同時，SLE患者常用糖皮質激素（GC）和免疫抑制劑治療，GC和免疫抑制劑的使用更進一步加大了感染幾率。研究表明：強的松7.5mg/d即可使SLE患者的感染風險增加，而激素使用劑量每增加10mg/d將使感染的風險增加11倍［9］。有研究表明［10］，SLE患者中有更多的泌尿道癥狀問題，以合并各種排尿障礙為特點。這種排尿障礙可能和免疫抑制劑的應用（如使用環磷酰胺）、神經性膀胱功能障礙、免疫復合物沉積在膀胱引起的狼瘡性膀胱炎等相關。Duran-Barragan等［10］對一群SLE合并尿路感染患者進行評估，發現各種排尿功能異常，如小膀胱容量、膀胱感覺降低、異常尿流速、顯著殘余尿。尿流動力學結果提示：膀胱功能障礙可能是SLE患者反復發生尿路感染的機制之一。這些因素讓患者以后更容易罹患尿路感染。

2.2 性別因素 SLE好發于育齡期婦女，女性和男性相比較，尿道較短、尿道離肛門較近等解剖學因素，容易發生尿路感染。加之性生活活躍及懷孕的因素，尿路感染更容易發生。部分患者有尿頻、尿急、尿痛癥狀的同時還有白帶增多、外陰瘙癢等生殖道感染癥狀，兩種疾病常同時并存。潘解萍等［11］曾從79例SLE患者的尿道分泌物中檢測到Mh（人型支原體）18例，由于支原體主要來源于生殖道，因此，SLE女性患者需要注意外陰衛生，盡量避免因生殖系統感染累及泌尿系統感染。

Hidalgo-Tenorio等［12］認為，SLE患者中尿路感染的易感因素包括：年齡（41歲）、既往患過尿路感染、抗核抗體滴度＞1：80、血小板＜100×109/L、白細胞＜3×109/L、每周接受甲氨蝶呤治療等。Bosch等［13］對一項110例SLE患者的前瞻性對照研究中發現：單因素分析中，腎炎、SLE活動、白細胞減少、＞20IU/ml的抗dsDNA水平、＜300IU/ml的CH50水平、曾經使用類固醇或潑尼松劑量＞10mg/d、曾使用環磷酰胺和感染相關。在多因素變量分析中，使用環磷酰胺及潑尼松劑量＞20mg/d，血清總補體水平＜300IU/ml與感染高度相關。SLE患者總體感染風險增加，尤其容易發生尿路感染，低補體血癥是感染的獨立預測因子，尤其是那些接受過環磷酰胺及潑尼松日劑量＞20mg的患者。尤其是那些SLE合并狼瘡腎炎的患者更易受多種感染因素的影響，因為狼瘡腎炎患者通常伴有蛋白尿和低蛋白血癥，這可能會導致血清免疫球蛋白濃度下降。除此之外，由于患者本身疾病及藥物的使用，消化吸收功能下降，攝入的營養物質不足，導致免疫球蛋白、補體等蛋白質合成不足，免疫功能進一步下降，因此感染更容易侵襲這些患者［14］。

3 尿路感染的病原菌

蔣偉等［15］研究表明：尿液標本中分離出的病原菌以革蘭陰性桿菌為主，其次是革蘭陽性球菌及真菌。革蘭陰性桿菌以大腸埃希菌為主（35.5%），革蘭陽性球菌以屎腸球菌為主（9.4%）。真菌感染以白色假絲酵母菌為主（5.2%）。大腸埃希菌主要寄生在人和動物腸道內，其表面的菌毛和傘狀物可以與尿路上皮細胞緊密結合，導致輸尿管蠕動減弱并擴張，因此不宜被尿液沖走。部分病原菌會侵及膀胱上皮細胞，形成包內菌和休眠體，此時抗菌藥物也難以發揮作用，從而導致大腸埃希菌成為尿路感染最常見和最易復發的病原菌的重要原因［16-17］。某院［18］送檢的中段尿培養陽性標本1850份中，前6位的分別為大腸埃希47.2%、肺炎克雷伯菌12.9%、糞腸球菌9.4%、屎腸球菌9.0%、銅綠假單胞菌8.9%、鮑曼不動桿菌4.2%。除此之外，SLE合并尿路感染的致病菌種類，還包括分歧桿菌、支原體、解脲脲原體及病毒等［19］。

4 尿路感染的治療

臨床上，尿路感染的經驗性治療多采取抗生素降階梯療法，即選用強殺菌劑，如三代頭孢菌素、碳青霉烯類以及三代以上喹諾酮類抗菌藥物。腸桿菌科細菌的主要耐藥機制之一是產ESBLs，其對抗菌藥物的多重耐藥，給臨床治療上帶來較大地挑戰。目前產ESBLs大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌已成為泌尿系統感染的主要病原菌，藥敏實驗發現產ESBLs 菌對于頭孢菌素、廣譜青霉素均呈高度耐藥，但是對于部分酶抑制類、美羅培南和亞胺培南敏感率較高，因此，建議臨床使用酶抑制類和碳青酶烯類抗菌藥物。另外，大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌未出現對于呋喃妥因的耐藥株，但這種藥物具有腎毒性，使用過程中要經常檢查腎功能［16］。對于那些病情遷延反復，對一般抗感染治療及加大GC后療效仍然不佳者，懷疑支原體感染者，可以嘗試大環內酯類抗生素治療，懷疑真菌性尿路感染患者可選用抗真菌藥如二性霉素B及氟康唑、伊曲康唑等。盡管尿路感染的病原菌對抗菌藥物多重耐藥，但目前并未發現對抗菌肽耐藥的報道。抗菌肽是一種具有抗菌活性的小分子多肽，通過粘附在病原菌的細胞膜上，形成跨膜離子通道，破壞細胞膜的完整性，從而使細胞裂解，殺死病原菌。抗菌肽還具有抗菌活性高、抗菌譜廣，以及靶菌株不易產生抗性突變等特點，近年來逐漸引起大家的關注。

SLE患者合并尿路感染患者因原發病大都需要使用激素治療，為了避免骨質疏松，患者大都同時服用鈣劑和維生素D。研究發現，維生素D對保護泌尿系統免受感染有重要作用。對于絕經前女性，低水平的血清維生素D常伴隨高風險的復發性泌尿系感染［20］。口服維生素D能夠增加人類膀胱上皮胞CAMP的含量，從而增加對大腸埃希菌的免疫應答，說明補充維生素D對于易反復發生泌尿系感染的人群是一種有效的替代治療［17］。

除了藥物治療，患者還應多飲水，勤排尿，促進病原菌的排出。女性患者更應注意會陰部的清潔，注意性生活衛生。臨床醫生應當根據患者的情況，個體化治療，在治療原發病時仔細全面評估病情，選用合理的治療方案，同時還要注意及時糾正電解質紊亂及酸堿失衡的發生，加強支持療法，以改善SLE合并尿路感染的預后。

5 無癥狀性尿路感染

臨床上部分SLE患者雖然行尿培養檢查，培養出細菌數≥105CFU/ml，但是缺乏尿頻、尿急、尿痛的癥狀和體征，稱為SLE合并無癥狀性尿路感染。有學者曾報道85例SLE患者中無癥狀尿路感染的患病率是16.9%［21］。Georgiadou SP等［22］研究發現260例自身免疫性風濕性疾病患者中無癥狀菌尿的患病率為9.2%，最常見的病原體是大腸埃希菌（66%）。尤其是在懷孕的SLE患者中，無癥狀菌尿更應引起足夠的重視。無癥狀菌尿是首個被明確的與圍產期不良結局密切相關的亞臨床感染之一。妊娠期10%的孕婦有無癥狀菌尿，未治療的無癥狀菌尿可導致30%的孕婦患者發展成有癥狀的膀胱炎，其中有50%的患者可發展為腎盂腎炎［23］。懷孕期間治療無癥狀菌尿可使孕婦繼發腎盂腎炎的風險從20%～35%降低至1%～4%，也能改善胎兒的狀況，減少產出低體重兒和早產兒的概率［24-25］。由于臨床上部分尿路感染患者表現為無癥狀菌尿，易被臨床醫生忽視；加之部分SLE患者尿常規檢查中有蛋白尿、血尿、白細胞增多，易與尿路感染患者尿常規表現相混淆，所以對SLE患者是否存在無癥狀菌尿難以判定時，還是應該及時行中段尿培養明確診斷，以便得到及時的治。

6 尿路感染和狼瘡性膀胱炎的鑒別

SLE是一種全身性多系統疾病，在泌尿系統上主要累及腎臟，引起蛋白尿、血尿，較少引起膀胱的病變。SLE并發膀胱病變又稱狼瘡性膀胱炎。狼瘡性膀胱炎是由Orth［26］在1983年首次發現并描述。SLE侵及膀胱和尿路感染所致的下尿路癥狀相似，如尿頻、尿急、尿痛、排尿困難，因此兩者容易混淆。但是狼瘡性膀胱炎患者非真菌尿，尿培養陰性，抗生素治療無效。膀胱鏡檢查缺乏特異性，早期可表現為高順應性膀胱及膀胱感覺遲鈍等慢性炎癥性改變，隨著病程的持續，可出現不可逆的膀胱損傷和功能異常，如膀胱容量變小、膀胱壁增厚及膀胱攣縮等。治療方面，一般無需外科處理，若出現血肌酐、尿素氮進行性升高、腎功能不全，可行經皮腎穿刺造瘺；內科首選GC及環磷酰胺。總之，SLE患者出現排尿異常應注意排除狼瘡性膀胱炎，膀胱鏡、靜脈腎盂造影、膀胱活檢及B超檢查可能有助于明確診斷。

7 小結與展望

SLE患者尿路感染發生率較高，對SLE預后有重要影響，病情復雜，應給予足夠的重視。臨床上部分SLE患者表現為無癥狀菌尿，加之SLE疾病有尿常規的異常，實驗室檢查不典型，故易發生漏診、誤診。臨床上遇到尿常規中（尿化）亞硝酸鹽陽性、（鏡檢）白細胞陽性、（沉渣）細菌升高，應及時做尿培養，以明確感染病原學類型，根據藥敏結果合理使用藥物，避免耐藥菌及二重感染的發生。

SLE患者易發生感染雖然是公認的臨床事實，SLE合并尿路感染在臨床上也較為常見，但是由于患者留取尿液標本的不規范、送檢不及時、行尿培養檢查前抗生素的應用、尿培養價格較貴，培養時間較長等原因，尿常規及尿培養檢查有各自的局限性。因此，如何從SLE復雜的臨床表現中尋找出發生尿路感染的蛛絲馬跡；如何找到一個診斷與鑒別尿路感染的敏感性和特異性俱佳又方便、經濟的新指標；如何預防性的治療SLE患者的尿路感染。上述問題都是非常有價值的研究課題，值得進行深入的研究。