他汀類藥物在臨床應(yīng)用中的主要不良反應(yīng)及防治策略

袁成瑩，侯原平，常晶，孫倩美

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院綜合科，北京 100020)

他汀類藥物因其具有降低低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、改善內(nèi)皮功能及穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊等作用，已作為冠心病、腦血管病和外周動(dòng)脈硬化性疾病的一線用藥被廣泛應(yīng)用于臨床[1-3]。雖然他汀類藥物具有較高的安全性和耐受性，但是，隨著廣泛應(yīng)用于臨床，該類藥物的不良反應(yīng)越來(lái)越引起人們的關(guān)注，尤其是其在骨骼肌、肝臟和腎臟的不良反應(yīng)和引發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)值得人們關(guān)注[4]。本文對(duì)該類藥物主要不良反應(yīng)及其應(yīng)對(duì)策略進(jìn)行綜述，以提高其使用安全性，同時(shí)降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

1 他汀類藥物與肌肉損害

他汀類藥物引起肌肉損害的主要臨床表現(xiàn)為肌病、肌痛、肌炎或橫紋肌溶解。橫紋肌溶解是他汀類藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)，可造成急性腎功能衰竭、彌漫性血管內(nèi)溶血甚至死亡[5]。一項(xiàng)納入21項(xiàng)研究、180 000例患者的薈萃分析結(jié)果表明，出現(xiàn)肌痛或肌無(wú)力癥狀，并伴有肌酸激酶(creatine kinase，CK)升高超過上限10倍的患者比例約為5例/10萬(wàn)，出現(xiàn)橫紋肌溶解癥者的比例約為1.6例/10萬(wàn)[6]。更多見的不良反應(yīng)為輕度肌肉損害、肌痛，伴或不伴CK升高，這一人群占比2%～7%[7]。他汀類藥物不良反應(yīng)的機(jī)制尚不清楚，可能的機(jī)制包括：(1)膽固醇合成減少導(dǎo)致細(xì)胞膜上膽固醇與磷脂比例下降，影響鈉、鉀、氯離子通道，進(jìn)而改變細(xì)胞的極化和復(fù)極化[4,5,8]；(2)細(xì)胞能量代謝異常：他汀類藥物抑制膽固醇合成限速酶羥甲基戊二酰輔酶A(hydroxy-methyl-glutaryl coenzyme A， HMGCoA)還原酶，阻斷體內(nèi)輔酶Q10生成，導(dǎo)致線粒體呼吸功能障礙，肌細(xì)胞能量合成受阻[8,9]；(3)鈣穩(wěn)態(tài)改變：他汀類藥物增加胞質(zhì)Ca2+濃度，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10,11]；(4)他汀類藥物通過減少游離脂肪酸的β氧化，導(dǎo)致骨骼肌脂質(zhì)沉積[11]；(5)他汀類藥物通過抑制膽固醇和輔酶Q10生物合成，進(jìn)而降低抗氧化防御，從而增加骨骼肌的自由基負(fù)荷，引起骨骼肌的氧化損傷和肌病[11]。防止他汀類藥物引起肌肉損害的最佳方法是使用低劑量以達(dá)到最佳治療效果。另外，高齡患者發(fā)生他汀類藥物相關(guān)肌病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加。因此，建議在服用他汀類藥物前檢測(cè)CK，并在治療期間定期監(jiān)測(cè)。如果發(fā)生或高度懷疑肌肉損害時(shí)，應(yīng)立即停止他汀類藥物治療[4]。

2 他汀類藥物對(duì)肝臟的影響

據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，他汀類藥物引起轉(zhuǎn)氨酶輕度升高(小于正常上限3倍)的發(fā)生率是20%；使用常規(guī)劑量他汀類藥物治療時(shí)轉(zhuǎn)氨酶明顯升高(大于正常上限3倍)的發(fā)生率<1%。但這種變化與病理學(xué)無(wú)關(guān)。他汀類藥物與其他藥物相互作用被認(rèn)為是引起轉(zhuǎn)氨酶升高的主要原因[4,12]。研究顯示，鈣通道阻滯劑和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著增加。使用中低劑量他汀類藥物在治療過程中不會(huì)額外增加肝功能異常的風(fēng)險(xiǎn)，但大劑量治療與肝臟損害有較明確的關(guān)系[12]。他汀類藥物引起肝臟損害具有個(gè)體差異性。新近的全基因組相關(guān)研究(genome-wide association studies，GWAS)探索了他汀類藥物不良反應(yīng)的遺傳易感性，關(guān)注細(xì)胞色素P450(cytochrome P450，CYP)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(organic aniontransporting polypeptide，OATP)和ABCB1、ABCC1基因在他汀類藥物肝臟損害中的作用[13]。盡管大多數(shù)情況下應(yīng)用他汀類藥物相對(duì)安全，但對(duì)于某些患者，如患有慢性肝病的患者，安全性是首要問題，對(duì)這類患者的應(yīng)用仍應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，建議全面評(píng)估后再使用[14]。

3 他汀類藥物對(duì)腎臟的影響

目前來(lái)說(shuō)，他汀類藥物對(duì)腎臟的作用較安全。他汀治療對(duì)腎功能和尿蛋白的影響尚存爭(zhēng)議。美國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì)建議：他汀類藥物治療前評(píng)價(jià)腎功能，但在治療期間不必因觀察不良反應(yīng)而常規(guī)進(jìn)行血清肌酐和蛋白尿的測(cè)定。一項(xiàng)基于316 449例患者的臨床研究顯示，接受高劑量他汀類藥物治療的患者，在開始治療的6個(gè)月內(nèi)，比接受低劑量他汀類藥物治療的患者更有可能出現(xiàn)急性腎損傷(OR=1.54，95%CI1.25～1.91)[15]。對(duì)10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和隊(duì)列研究進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示，他汀類藥物降低蛋白尿沒有顯著差異[16]。而另一項(xiàng)納入41項(xiàng)研究和88 523例患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，他汀類藥物減緩了估算腎小球?yàn)V過率下降速率和蛋白尿進(jìn)展[17]。

4 他汀類藥物與新發(fā)糖尿病

在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的JUPITER試驗(yàn)中，共納入17 603例患者，通過5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對(duì)于心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)作用明顯強(qiáng)于導(dǎo)致糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，從而證明他汀類藥物的使用安全性[18]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用他汀類藥物明顯增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.18,95%CI1.15～1.22)，且與他汀類藥物應(yīng)用劑量和時(shí)間相關(guān)[19]。另有研究證明，應(yīng)用他汀類藥物明顯增加糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在基線血糖低的患者中更加明顯[20]。已有多項(xiàng)研究表明他汀類藥物可升高新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。但是，目前其機(jī)制尚不清楚，可能的機(jī)制有：(1)他汀類藥物使PTEN基因表達(dá)上調(diào)和(或)活性增強(qiáng)，增加胰島素抵抗，降低胰島素敏感性，從而影響血糖控制，引起2型糖尿病發(fā)病率上升[21]；(2)研究發(fā)現(xiàn)，HMGCoA編碼基因突變使HMGCoA還原酶結(jié)構(gòu)或功能受抑制時(shí)，體內(nèi)血糖將升高，而他汀類藥物是HMGCoA還原酶抑制劑，很有可能部分解釋了其增加2型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)的原因[22，23]；(3)他汀類藥物使得胰島素信號(hào)傳導(dǎo)障礙，減少脂肪細(xì)胞分化，減少胰腺B細(xì)胞胰島素的分泌[24]；(4)他汀類藥物可調(diào)節(jié)肝臟和周圍組織中的低密度脂蛋白受體(low-density lipoprotein receptor，LDLR)表達(dá)，增加的LDLR會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膽固醇積聚和胰島功能障礙，進(jìn)而誘發(fā)糖尿病。這一機(jī)制的發(fā)現(xiàn)源于LDLR基因突變的家族性高膽固醇血癥患者應(yīng)用他汀類藥物不增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究[25]。因此，他汀類藥物有增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于基礎(chǔ)糖穩(wěn)態(tài)異常的患者。建議在開始他汀類藥物治療前，針對(duì)未確診糖尿病的患者要先評(píng)估危險(xiǎn)因素，同時(shí)重視患者生活方式，改善非藥物治療方法等[26]。

5 他汀類藥物的其他不良反應(yīng)

其他不良反應(yīng)還包括認(rèn)知功能障礙及癌癥等。2012年，基于一些病例報(bào)告中患者出現(xiàn)的短期記憶損害，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局第一次發(fā)布了有關(guān)他汀類藥物可能存在對(duì)認(rèn)知功能和記憶的潛在不利影響的警告，這種不利影響通常是罕見且可逆的。到目前為止，沒有足夠的證據(jù)顯示出他汀與認(rèn)知障礙和癡呆癥惡化之間的關(guān)聯(lián)，也沒有系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析表明有害或有利的效果[4]。對(duì)現(xiàn)有研究結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，認(rèn)為臨床長(zhǎng)期應(yīng)用他汀類藥物尚無(wú)需考慮其增加癌癥發(fā)生率的潛在不良反應(yīng)。亦沒有權(quán)威證據(jù)表明服用他汀類藥物對(duì)癌癥的預(yù)防有益[4]。

6 總結(jié)與展望

他汀類藥物在臨床上已廣泛應(yīng)用，具有較好的安全性，然而其在肌病、肝臟、新發(fā)糖尿病等方面仍有明確的不良反應(yīng)發(fā)生，所以需要格外注意其不良反應(yīng)的發(fā)生，知曉其不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)與應(yīng)對(duì)措施，這具有很重要的臨床意義。需要監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)，關(guān)注他汀類藥物應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比，加強(qiáng)用藥前評(píng)估與用藥期間監(jiān)測(cè)，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。