血管危險因素與老年認知功能障礙的研究進展

康凱，海艦，王大鵬*

(1上海市健康促進中心研究與監測評價部，上海 200040；2同濟大學附屬同濟醫院神經外科，上海 200065)

血管危險因素，如高血壓、糖尿病和高脂血癥等與老年認知功能障礙的發生密切相關[1]。老年認知功能障礙常見于阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)和血管性癡呆(vascular dementia,VaD)等，>65歲的老年人認知功能障礙發病率高達5%[2]。由血管危險因素引起的認知功能障礙逐年上升，已成為嚴重危害老年人身心健康的公共衛生問題。研究血管危險因素與老年認知功能障礙的關系，對老年認知功能障礙的早期診斷和干預具有重要的意義。本文對常見的血管危險因素與老年認知功能障礙的關系及相關作用機制進行綜述。

1 高血壓

高血壓是心腦血管系統最常見的疾病， 可引起腦卒中、高血壓性心臟病、慢性腎功能不全等靶器官損害，是老年心腦血管疾病死亡的主要危險因素。長期高血壓可致腦動脈粥樣硬化、腦低灌注和神經損傷等，從而導致高血壓腦病的發生，嚴重影響認知功能[3]。高血壓是影響老年認知功能障礙發生的重要血管危險因素。高血壓患者由輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)進展為AD的風險比(hazard ratio,HR)為4.71[4]。不僅中年期高血壓可以增加老年期認知功能障礙的風險，而且老年期血壓水平也與認知功能障礙密切相關[5]。

高血壓可引起不同程度、不同類型的大腦損害，包括腦血管和腦實質的損傷，涉及血管性細胞損傷、炎癥反應和氧化應激等。高血壓可導致腦血流自主調節能力下降，破壞血管內皮細胞功能，引起水通道蛋白(aquaporinaquaporin,AQP)過度表達，導致血腦屏障(blood brain barrier,BBB)通透性增加，造成大腦損傷[6]。過度表達的AQP1和AQP4還可引起嚴重的腦水腫，導致神經細胞變性和缺血性損傷[7]。長期高血壓可使小膠質細胞和星形膠質細胞變性，導致腫瘤壞死因子-α、白介素-1β、環氧化酶-2等表達增加，繼發炎癥反應，引起神經損傷[8]。另外，收縮壓的增高程度與腦動脈粥樣硬化程度密切相關，腦動脈粥樣硬化導致大腦缺血缺氧，缺氧誘導因子1-α、誘導型一氧化氮合酶、活性氧表達水平增加，造成突觸丟失和認知功能障礙[9]。研究表明，腦白質損傷在AD和VaD中常見且嚴重。高血壓可引起局部缺血、造成腦白質損傷，被認為是高血壓導致認知功能減退的主要作用機制[4,10]。另外，高血壓性腦出血造成顯著的腦實質損傷，也是導致認知或運動功能障礙的重要因素。

2 糖尿病

糖尿病和老年癡呆的發病率隨著年齡增長而增加，2型糖尿病作為一種慢性代謝性疾病，隨著疾病的發展，可導致全身血管系統及多器官損害，包括神經損傷和認知功能障礙。糖尿病的發生與認知功能障礙正相關，是最重要的血管危險因素之一[11]。研究表明，糖尿病是引起AD的一個重要的獨立危險因素，60%～70%的糖尿病患者存在不同程度的學習與記憶能力下降，表現為簡易精神狀態檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)分值<24、蒙特利爾認知評估表(Montreal cognitive assessment,MoCA)分值<26和SAGE(self-administered gerocognitive examination,SAGE)分值<14[12]。

糖尿病導致老年認知功能障礙的作用機制復雜。高血糖引起的大腦萎縮、認知功能障礙，均與海馬和杏仁核的萎縮密切相關[13]。另外，糖尿病引起的缺血性白質損傷也是造成認知功能障礙的主要因素之一。研究表明，高血糖可直接損害神經元功能，導致神經元代謝紊亂，影響神經遞質和神經生長因子的表達，如突觸蛋白和腦源性神經生長因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)表達減少[14]。糖尿病患者易出現血糖控制不良，長期反復高血糖可損害腦血管內皮細胞，引起神經血管失耦聯，細胞間信號傳遞異常[15]。高血糖還可引起細胞多種酶類異常，如醛糖還原酶活性增強，導致神經細胞高滲、細胞水腫和脫髓鞘等損傷[16]。近期研究表明，高血糖可引起神經突觸變性和減少，影響突觸功能，而且降低血糖可明顯改善高血糖引起的認知功能障礙[17]。

3 高脂血癥

血脂代謝紊亂是常見的老年慢性疾病，其中血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平異常與老年認知功能障礙相關。VaD患者存在顯著的脂質代謝紊亂，TC、TG、LDL-C均明顯高于對照組，HDL-C水平明顯降低，高脂血癥是老年MCI一個重要的獨立危險因素，應用他汀類藥物可明顯改善患者的注意力、言語能力和長時記憶等功能[18]。

研究表明，長期高脂飲食可導致認知功能障礙，血脂升高一方面可導致腦動脈粥樣硬化，直接破壞血管壁，導致管腔狹窄或閉塞，引起慢性腦缺血性損傷；另一方面，可通過影響神經細胞能量代謝，促進神經元變性或凋亡；其還可增加BBB通透性，促進微血管因子Ⅷ的表達，介導炎癥反應，影響認知功能[19]。另外，血脂代謝異常可導致成纖維細胞生長因子-21(fibroblast growth factor-21,FGF-21)和堿性FGF(basic FGF, bFGF)表達減少，減弱其修復內皮細胞的功能，損傷血管和神經，導致學習與記憶能力減退[20]。

4 慢性腦低灌注

慢性腦低灌注(chronic cerebral hypoperfusion,CCH)為長期腦血流降低所致的血流動力學性腦缺血，也是多種神經退行性疾病的基本病理狀態，常見于顱內外血管狹窄或閉塞、腦動脈粥樣硬化、AD和VaD等[21]。CCH可誘導血管損傷、BBB功能失調、神經細胞變性和凋亡等，是導致老年認知功能障礙的重要原因[22]。

CCH性認知功能障礙被認為是老年生命健康的“慢性殺手”，其發生機制可能與神經血管單元 (neurovascular unit,NVU)損傷、神經細胞自噬及多種細胞信號通路異常等有關。NVU由神經元、膠質細胞和血管構成，這一概念把神經與血管、細胞與細胞外基質視為整體[23]。在CCH情況下，NVU細胞間信號傳導和神經血管耦聯異常，引起血管性損傷(通透性增加、血管內皮細胞代謝失調、微血管完整性破壞等)和膠質細胞活化，繼發炎癥反應、BBB功能失調、神經元凋亡等，破壞NVU整體功能，導致認知功能障礙[24]。研究表明，自噬參與多種中樞神經系統疾病的病理過程，包括AD、VaD和衰老等[25]。在CCH動物模型中，神經細胞自噬水平高低與神經損傷和認知功能障礙程度正相關，隨著自噬水平的增加，神經損傷加重[26]。相反，在AD中，細胞自噬水平降低，導致細胞毒性物質蓄積，引起學習與記憶能力減退[27]。然而，適度增加自噬可抗衰老，改善認知功能，提示自噬在老年認知功能障礙中起重要的作用[28]。另外，CCH可抑制磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B細胞信號通路，減少BDNF的表達，激活c-Jun氨基末端激酶及細胞外調節蛋白激酶等細胞信號通路，促進細胞凋亡，引起認知功能障礙[29]。

5 腦卒中

血管危險因素可促使腦卒中的發生。新發腦卒中患者中老年人的比例高達70%～80%，且老年腦卒中的致殘率、復發率和死亡率均都居于首位[30]。腦卒中引起的認知功能障礙主要包括AD和(或)VaD等[31]。據統計，老年腦卒中后出現認知功能障礙的患者高達64%[32]。

缺血性腦卒中和出血性腦卒中均與認知功能障礙的發生密切相關。研究表明，30%的缺血性腦卒中患者卒中后的學習與記憶能力下降，特別是在老年人中，高達30%的腦卒中患者1年內可進展為癡呆[33]。缺血性腦卒中引起認知功能障礙作用機制十分復雜，與急性或慢性腦缺血、腦水腫程度及炎癥反應等相關。出血性腦卒中引起的認知功能障礙雖然與出血部位、是否破入腦室等疾病本身特點有關，但其發生率并不低，3年內癡呆發病率約為23%[34]。與<65歲腦卒中患者相比，老年腦卒中的恢復過程更長。在整個腦血管事件過程中，除病理作用機制外，老年人易發生的精神、心理等問題亦可導致認知功能障礙。

6 展望

血管危險因素可獨立或相互作用損害血管和神經，影響認知功能。血管危險因素引起的老年認知功能障礙發病隱匿，難以預防和診斷，特別是在損害程度較輕的MCI階段。因此，研究血管危險因素與老年認知功能障礙的關系及作用機制，對于早期預防控制及診斷治療老年認知功能障礙，具有重要的社會學和醫學意義。